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以pH敏感的海藻酸钠(SA)和温度敏感的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)为原料制备的双重响应性水凝胶受到普遍关注,被广泛应用于生物工程和药物控释系统。在水性介质中,海藻酸凝胶亲水性较强,易吸水溶胀,使得其稳定性较差,从而造成药物突释,不能达到药物的缓、控释效果。论文从改善凝胶的机械稳定性,凝胶的溶胀和释药行为出发,以海藻酸钠(SA)和PNIPAAm为原料,通过改变温敏组分的低温相转变温度、引入聚丙烯酸钠为增强改性剂、棕榈酸钠为疏水改性剂、壳聚糖为表面包覆材料和采用不同的凝胶技术等手段,制备了若干新型的pH/温度双响应性SA/PNIPAAm水凝胶。通过多种检测手段,表征了改性凝胶的结构,研究了改性剂对凝胶结构、稳定性、响应速率、溶胀和药物控释行为的影响,并进一步探讨了改性凝胶的溶胀和释药机理。主要内容和结论如下:
1.利用自由基聚合方法制备了具有不同低温相转变温度(LCST)的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺(AAm)的共聚物P(NIPAAm-co-AAm),用差示扫描量热法(DSC)分析其LCST。将制得的共聚物与SA利用半互穿网络技术(Semi-IPN)和Ca2+离子外凝胶法制备了SA/P(NIPAAm-co-AAm)微球,讨论了微球的溶胀和药物释放行为对温度的响应性差异。结果表明,随亲水性单体AAm含量的增加,共聚物P(NIPAAm-co-AAm)的LCST逐渐升高;LCST稍高于体温(37℃)的SA/P(NIPAAm-co-AAm)微球在37℃的平衡溶胀度低于其他微球样品,而药物释放速率小于其他微球样品。因此,通过调节温敏组分的LCST可以改变凝胶的温度响应性,获得体温下药物缓释效果较好的温敏材料。
2.为改进SA/PNIPAAm凝胶微球的机械稳定性,以具有韧性的超高分子量聚丙烯酸钠(PAANa)为改性剂,制备了PAANa增强的SA/PNIPAAm/PAANa凝胶微球,以期改善微球的机械稳定性、溶胀和药物缓释行为。结果显示:与未改性微球SA/PNIPAAm相比,由于PAANa的超长大分子链与凝胶网络的物理缠结作用,改性微球SA/PNIPAAm/PAANa的机械稳定性大幅度提高,其表面和内部结构变得更为致密,溶胀速率和药物释放速率亦有所降低。药物释放动力学研究表明:增强改性样品的释药机理可分为三个阶段:零级释放-松弛控制-Fick扩散,这与未改性样品SA/PNIPAAm的释药机理明显不同。
3.为降低SA/PNIPAAm凝胶的亲水性、溶胀及释药速率,引入疏水性的脂肪酸盐棕榈酸钠(SP),制备了一系列疏水型SA/PNIPAAm/SP凝胶微球。结果表明:随着疏水组分SP含量的提高,SA/PNIPAAm/SP的结构变得愈加疏松、多孔,其平衡溶胀度随SP含量增加逐渐降低;12小时后的药物释放量有逐渐降低的趋势,但是当引入的SP量过大时,由于孔径较大,微球药物释放的总量反而增大。药物缓释效果最好的疏水样品的溶胀和药物释放行为仍具有温度/pH双响应特性。药物释放动力学研究表明,疏水改性样品的释药机理分为两个阶续,孔径张开后,释药机理主要为Fick扩散。
4.利用壳聚糖(CS)易被多聚磷酸钠(SPPP)交联的特性,将PNIPAAm、SA和SPPP的混合溶液滴入CS和CaCl2的混合液中,在SA凝胶产生的同时,SA凝胶内部的多聚磷酸根离子向外扩散,在微球表面交联CS而形成一个CS凝胶薄层,得到SA/CS/PNIPAAm复合凝胶。采用SEM、FTIR、TGA和DSC等测试手段对复合凝胶的结构进行表征,并对其溶胀和释药行为进行研究。结果表明:随着CS浓度的提高,微球表面的交联CS层厚度增加,有效地提高了样品在pH7.4的PBS溶液中的稳定性,大幅度降低了溶胀率,减缓了药物释放速率。
5.以SA、PNIPAAm和NIPAAm单体为原料,分别采用自由基聚合方法制备了完全互穿网络(Full-IPN)及半互穿网络(Semi-IPN)SA/PNIPAAm凝胶。研究发现:与相同配比的Semi-SA/PNIPAAm相比,Full-SA/PNIPAAm的结构更为致密,并且具有较低的平衡溶胀率、溶胀速率和药物释放速率,对环境温度的响应性更为敏感。
6.通过添加致孔剂CaCO3,经两步反应法,利用Semi-IPN技术制备了快速响应性SA/PNIPAAm多孔水凝胶。研究结果表明:多孔凝胶的溶胀速率和对环境pH值的响应速率均比常规凝胶有较大提高;其溶胀速率随致孔剂含量增加而升高:但当孔径较大时,释药机理主要受扩散作用的制约,其溶胀行为对温度和pH值的响应性也降低。