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研究背景贲门腺癌(Gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是我国北方地区尤其是河南省林州地区最常见的恶性肿瘤之一。GCA具有与食管癌(Esophageal squamouscell carcinoma,ESCC)地域性分布相一致的显著流行病学特征。近二十年来欧美等一些国家胃远端肿瘤发生率呈显著下降趋势,而食管和胃交界部腺癌的发病率以每年20%的增长率升高,增加了近6倍,是所有恶性肿瘤中增长速度最快的一种,且原因不明。GCA与胃远端肿瘤在流行病学、病因学、病理学及临床特征等方面均存在明显的不一致性,因而应将其作为一种独立的疾病来研究。缺乏用于早期诊断的敏感、特异性指标、手段和高效特异性防治措施,是导致GCA高死亡率和预后差的主要原因。肠上皮化生(Intestinal metaplasia,IM)被认为是胃癌的癌前病变(Precancerous lesions,PCL),本实验室对河南GCA高发区人群普查发现贲门IM,特别是癌旁IM十分常见,而目前关于GCA与IM关系的研究报道较少,其分子基础的研究报道更少。文献指出CDX2和MUC2均为肠特异性基因,CDX2隶属于尾状同源异性框基因家族,是影响肠上皮化生的重要因素;杯状细胞MUC2高强度表达是肠化生的主要特征之一。本研究旨在通过对IM组织化学特征及CDX2、MUC2在GCA和癌旁IM组织中表达变化的研究,加深对IM在贲门癌变过程中的作用及相关分子改变的了解。材料与方法195例贲门癌标本来自河南林州姚村食管癌医院2005年间收治的贲门癌手术病人。所有患者术前均未进行放疗和(或)化疗,手术切除组织采用85%酒精固定,石蜡包埋,5μm连续切片,并进行组织病理学诊断(Histopathologicaldiagnosis,HD)。对其中含有IM的癌旁组织和所有GCA组织进行AB-PAS法、HID-AB法组织化学特殊染色(Histochemical staining,HCS)和SP法免疫组织化学分析(Immunohistochemistry,IHC),检测IM分型及其与GCA组织中CDX2、MUC2蛋白表达变化特征以及与病变的关系。统计学分析采用x~2检验、Spearman等级相关检验,显著性水准取a=0.05。结果1.GCA癌旁IM发生情况及IM各亚型与病理参数之间的关系①GCA癌旁IM的检出率为38%(74/195),4型IM的检出率差异有统计学意义(P＜0.05),其中完全结肠型27例(36%),检出率明显高于另外3型(P＜0.05)。②完全结肠型IM的阳性表达与有无淋巴结转移、浸润程度、分化程度之间差异有统计学意义(P＜0.05);完全小肠型IM的阳性表达与TNM分期和临床早中晚期之间差异有统计学意义(P＜0.05)。2.CDX2、MUC2蛋白在癌旁IM和GCA中的表达:①CDX2蛋白在GCA中阳性表达率(+～+++)明显低于癌旁IM组织中的阳性表达率(P＜0.05);②MUC2蛋白在GCA中阳性表达率(+～+++)明显低于癌旁IM组织中的阳性表达率(P＜0.05)。3.CDX2、MUC2蛋白在不同亚型IM中的表达:①不完全小肠型IM中CDX2蛋白的阳性表达率明显低于其他三型(P＜0.05);②不完全小肠型IM中MUC2蛋白的阳性表达率明显低于其他三型(P＜0.05)。4.CDX2和MUC2蛋白在GCA和癌旁IM中表达的相关性CDX2和MUC2蛋白在GCA中阳性表达呈正相关(P＜0.05);在IM组织中阳性表达无相关性(P＞0.05)。结论1.河南GCA高发区GCA癌旁IM检出率较高,提示IM与GCA的关系密切;该地区GCA癌旁IM的组织化学特征以完全型为主,既不同于Barrett’s食管,也不同于胃窦部IM,提示其具有独特的黏液蛋白类型。2.完全结肠型IM的阳性表达与有无淋巴结转移、浸润深度、分化程度之间存在差异,提示完全结肠型IM可能与GCA的发展、浸润、转移相关;完全小肠型IM的阳性表达与TNM分期和临床早中晚期之间存在差异,提示完全小肠型IM可能与GCA的癌变过程相关。3.CDX2和MUC2蛋白在GCA中的阳性表达率显著低于癌旁IM组织中,提示从肠化到贲门癌的进展过程中,CDX2和MUC2蛋白表达是下调的。4.CDX2和MUC2蛋白在IM各亚型中的表达有差异,其中不完全小肠型中的阳性率显著低于其他三型,提示不完全小肠型IM可能是GCA的癌前病变,而其他三型IM发生癌变的危险性可能较低。5.CDX2和MUC2蛋白在GCA中阳性表达呈正相关,提示在贲门癌中CDX2的表达率升高,MUC2的表达亦升高;在IM组织中阳性表达无相关性,提示在贲门粘膜肠化组织中,CDX2和MUC2的表达不具有协同作用。