基因往往不是独立发挥作用,而是多个基因相互协调,共同参与某一生物学过程。在基因共表达网络中,表达水平相似的基因组成共表达模块,这些模块通常被描述为一组功能相关或共调控的基因子网,参与共同的生物学过程。相对于健康样本,研究人员将疾病中新建立或失去共表达现象的基因模块称为差异共表达（Differential co-expression,DC）基因模块,它们可以用来研究复杂疾病中失调的生物过程。近年来,差异共表达分析已被广泛用于探索各类疾病的发生发展机制。此外,差异表达（Differential expression,DE）可以鉴定疾病与健康状态下表达水平显著变化的基因,因此一直是在分子水平上研究人类致病基因的重要手段。尽管差异共表达基因和差异表达基因均被证实与疾病的特异调控过程相关,但目前大部分研究仍集中在分别鉴定差异共表达和差异表达基因,差异共表达和差异表达分析未能得到有效的整合,而差异共表达和差异表达基因间的潜在关联也有待更深入的研究。为了解决这个问题,我们提出了一个新颖的分析框架DC&DEmodule,该框架可以基于共表达模块整合差异共表达和差异表达分析,并同时整合多个独立的疾病/健康对照表达数据,用以识别与疾病发生发展相关的共表达基因模块,包括激活模块（肿瘤样本中上调且共表达增强）和失能模块（肿瘤样本中下调且失去共表达）。本文主要研究内容包括:（1）我们开发了一个DC-DE集成分析框架,并将该框架用于分析六组从GEO数据库下载的,包含肿瘤组织和正常对照的肝癌、胃癌和结直肠癌的微阵列（microarray）数据集。为了减少单组数据集分析可能存在的实验误差和批次效应,提供更可靠的预测,我们在分析过程中对于每种癌症分别整合了两组独立的数据集。该框架包含两个关键步骤:1)分别识别每种癌症的两个独立数据集中保守的肿瘤共表达模块和癌旁共表达模块,2)集成差异共表达和差异表达分析来识别肿瘤中激活的（肿瘤样本中上调且共表达增强）和失能的（肿瘤样本中下调且失去共表达）基因模块。（2）将该框架应用于肝癌、胃癌和结直肠癌的各两组微阵列表达谱中,我们分别鉴定到了2、5和2个激活模块以及5、5和1个失能模块,并进一步从这三种癌症的激活模块中鉴定出17、69和11个模块关键基因。这些关键基因在肿瘤样本中同时表现出表达量显著上调趋势且与同一模块内其他基因之间相关系数显著升高,被认为是潜在的癌症诊断或预后标志物。（3）在三种癌症的关键基因中,我们基于文本挖掘发现了15、35和3个已报道的预后标志物。然后,针对其他之前未报道的关键基因,我们使用Kaplan–Meier生存分析考察它们对癌症预后的影响。最终,我们发现了3个新候选预后标志物—TCEB1、RFC4和TRPC4AP,这三个基因分别与肝癌、胃癌和结肠癌的总体预后有着显著关联。（4）我们使用每种癌症的关键基因训练了随机森林分类器,分别在TCGA和GEO数据库中收集三种癌症的肿瘤/癌旁表达数据构成测试集,考察分类器对区分测试集中肿瘤和癌旁样本的准确度。最终,我们发现针对三类癌症的平均分类准确度达到95%、93%和91.5%。（5）我们对三种癌症的激活/失能模块分别基于KEGG数据库和Reactome数据库进行通路富集分析,发现了一系列重要的肿瘤相关通路。此外,为了证明集成框架的优越性能,我们分别使用独立的差异表达分析、独立的差异共表达分析和DECODE工具处理了文中使用的三种癌症microarray数据,并进行了通路富集分析。结果显示与同类方法相比,DC&DEmodule具有更高的灵敏度。综上,我们认为基于基因共表达模块研究调控系统中的基因,可以帮助研究人员在分子水平上发现一些影响人类疾病发生发展的关键因素。在本研究中,我们提出了一种新的方法,可以通过整合差异表达和差异共表达以及联合多个独立数据集的方式,从疾病和正常表达数据中鉴定功能失调的基因共表达模块。KEGG和Reactome富集分析证明,相对于只鉴定独立基因的方法（独立的差异表达、独立的差异共表达和DECODE）,基于模块的分析方法具有更优越的性能。这与我们一贯的认知相符合,即基因很少独立作用,而是在生物学系统中彼此关联共同作用。因此,我们相信DC&DEmodule将为发现更多复杂疾病的关键机制和标志物提供新的见解。