丙型肝炎病毒(HCV)是引起肝部病变的全球性感染疾病的主要病原体之一,据世界卫生组织(WTO)估计全世界约有3%的人口受到HCV的慢性感染。而HCV的慢性感染会大大增加肝硬化和肝癌的发病风险。起初针对HCV慢性感染的治疗方法是用利巴韦林(Ribavirin)联合聚乙二醇干扰素-a(PEG-IFN-a)进行广谱的抗病毒治疗。但由于疗效差,会引起严重的副作用等问题,而使得该疗法受到很大的限制。随着近几年直接作用于病毒蛋白的抗HCV药物(DAAs)获批上市和新的治疗方法的出现,虽然提高了治愈率,但因这些药物多仍需与利巴韦林和聚乙二醇干扰素-a(PEG-IFN-a)和利巴韦林联用来达到稳定的疗效,故现有疗法仍存在较大的副作用。采用多种作用机制不同的DAA药物来达到稳定的疗效并降低副作用是未来医治丙肝的方向,故新型抗HCV化合物的设计与合成显得尤为重要。我们实验室从已有化合物BM601(EC50=10.89μM,CC50>40μM,SI>3.67)出发,参考已有文献报道的化合物及其构效关系,开展了新型抗HCV化合物的研究。首先,根据结构相似性原则,选择苯并咪唑类化合物,AZD7295和BMS790052三个改造方向设计合成了第一轮A,B,C三个化合物库共32个化合物。经过对第一轮所得化合物进行构效分析,得出两个进一步改造的方向,并以此为基础设计合成了第二轮两批共11个化合物,分别得到了VCH-I5(EC50= 4.04μM,CC50>40μM,SI>10)和VCH-Ⅱ5(EC50=0.31μM,CC50>40μM,SI>129)两个化合物,二者与BM601相比,活性和安全性均得到提高,而且VCH-H5取得了与目标化合物AZD7295(EC50=0.29μM, CC50>40μM,SI>137.9)相当的活性和安全性数据,为进一步的结构改造提供了重要的先导化合物。总而言之,本文从BM601出发,经两轮结构改造,得到了具有较高活性和安全性的新型抗HCV化合物,具有进一步改造的潜力。