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机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子多肽类细胞因子，它们调节多种细胞的生理功能。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是细胞因子的一种，主要由巨噬细胞分泌，它在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下，特别是其水平升高时会导致病理反应，如类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎、银屑病、炎性肠炎、克朗病等。研究TNF-α抑制剂有助于疾病的预防、诊断和治疗。TNF-α与膜表面受体结合以后，经过复杂的信号传递，诱导一系列细胞内变化，引起相应的生理与病理反应。TNF-α受体拮抗剂的临床试验显示，阻断这些细胞因子通过其受体发出信号的能力可以在人体中明显改善炎性疾病。所以，对TNF-α的调控被认为是一种最有效的阻断慢性炎症并具有阳性治疗效果的策略。丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联是细胞内主要信号转导系统，细胞外刺激信号通过这一系统传递到细胞核，进而导致细胞生长，发育，分裂，细胞因子分泌及恶性转化等一系列生理和病理过程。哺乳动物细胞MAPK家族至少包括四个亚家族，即ERK（extracelluar regulated protein kinase），JNK（c-Jun N-terminal kinase），p38，ERK5。研究表明，p38 MAPK抑制剂SK&F86002和SB203580可特异性阻断p38通路的活化，抑制脂多糖诱导的炎性细胞因子IL-1及TNF-α的释放。p38 MAPK有望成为抗TNF-α治疗的重要靶点，近期p38 MAPK抑制剂的研究已经成为一个热点。以p38 MAPK的三维结构为基础，通过分析受体的结构特点及其与配体的相互作用特点，参照文献报道的活性配体结构，应用组合化学的策略构建了包含44352个分子的虚拟化合物库，对虚拟库中小分子化合物采用分子对接方法（DOCK4.0）进行虚拟筛选，在此基础上经过分析确定了拟合成以及进行生物学评价的目标化合物。合成了62个全新结构的目标化合物以及阳性药BIRB-796，其结构经FAB-MS、1H-NMR等确证。对母环的合成进行了详细的研究，确定了芳基炔丙基醚在高温下环合的路线，对该路线反应温度，溶剂用量，催化剂种类，后处理进行了大量实验，确定了最佳反应条件。对另外一步比较关键的成脲反应也进行了较详细的考察，以低毒的固体三光气替代剧毒光气，操作安全简单，收率提高一倍，优化后的工艺可用于工业化大生产。评价了目标化合物对LPS刺激的THP-1细胞中TNF-α生物合成的抑制作用。44个化合物均有较好的抑制TNF-α释放活性，其中23个化合物在测试浓度为3μM时抑制率大于50％。优选25个化合物测定了IC50，结果显示NEW-21，NEW-22，NEW-25，NEW-27，NEW-35，NEW-36，NEW-42，NEW-48，NEW-56，NEW-57，NEW-59，NEW-62等等12个化合物的IC50小于1μM，其中NEW-36，NEW-48和NEW-59的活性与阳性对照药物BIRB-796相当，有进一步的研究价值。根据生物活性评价结果，对构效关系进行了初步分析和总结。