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背景和目的:非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是我国最常见的慢性肝病,然而其发病的分子机制尚未明确。p53是一个肿瘤抑制蛋白,不仅能够调控细胞周期,抑制肿瘤的发生,还参与调节糖脂代谢的多个过程。目前p53已被发现能调控脂肪代谢,并参与NAFLD的发生发展。孕烷X受体(Pregnane X receptor,PXR)是与肝脏代谢密切相关的核受体,且与p53存在相互作用。本研究旨在探究p53与PXR在NAFLD发生发展中的作用及其分子机制。材料和方法:选取人正常肝细胞L02、人肝癌细胞Hep G2和小鼠正常肝细胞AML12,采用软脂酸(palmitic acid,PA)刺激24h诱导NAFLD细胞模型;在p53野生型和敲除型C57BL/6小鼠中采用高脂饮食(high fat diet,HFD)喂养8周构建NAFLD动物模型,并通过H&E染色和油红O染色以及甘油三酯的测定检测脂肪变性。通过RNA干扰或p53激动剂/抑制剂处理细胞后,采用western blot、RT-PCR、免疫组织化学法检测NAFLD相关基因及蛋白的表达。通过腹腔注射p53激动剂验证p53在体内水平对肝脏PXR和SCD1的调控;采用双荧光素酶报告实验检测p53/PXR对SCD1的转录调控。使用免疫共沉淀检测p53与PXR之间的相互作用。在Hep G2和肝原代细胞中,用si RNA分别抑制p53和PXR的表达以验证PXR参与介导p53敲低调控的NAFLD的改善。结果:在HFD诱导的NAFLD小鼠模型中,肝脏p53的m RNA及蛋白表达水平明显升高;通过HFD构建p53基因敲除小鼠的NAFLD模型,可见敲除鼠的肝脏脂肪变性较野生型明显减轻;在Hep G2和AML12细胞中抑制p53也能够减轻NAFLD细胞模型的脂变程度,且在p53敲除小鼠肝原代细胞中由PA诱导的脂肪变性也较野生型减轻。在NAFLD细胞模型和小鼠模型肝脏中,p53通路激活,PXR入核增加,SCD1表达上调;而在p53敲除小鼠NAFLD模型中,相较正常饮食喂养的小鼠,并没有明显改变肝脏PXR在核内的表达,SCD1的表达也无明显差异。在Hep G2细胞中,p53激动剂能够诱导PXR入核,并诱导SCD1表达增高;在体内水平,腹腔注射p53激动剂也能够诱导p53野生型小鼠肝脏细胞中PXR的入核和SCD1的表达。双荧光素酶报告实验显示,激活p53能够增强PXR对SCD1的转录激活作用,且这一作用在沉默PXR后减弱,在过表达PXR后增强。免疫共沉淀实验表明p53与PXR之间存在相互作用,并且沉默PXR后,抑制p53所导致的改善NAFLD作用被逆转,说明p53在NAFLD中的作用需要通过PXR介导。结论:p53通过与PXR相互作用从而调控SCD1的转录,参与NAFLD的发生发展。p53/PXR-SCD1调控轴为NAFLD的发病机制提供了新的观点,并为NAFLD的治疗提供了潜在的靶点。