Aurora-A是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,在细胞分裂周期中参与中心体成熟和纺锤体的分离。它经常在各种类型癌症中过表达,并且上调的Aurora-A已广泛证明与肿瘤的耐药和不良预后相关。这些结果暗示Aurora-A可能是一个潜在的治疗靶标。目前,Aurora-A激酶抑制剂在多种癌症中进行临床试验。Alisertib是Aurora-A激酶一种选择性抑制剂,具有优于传统抗有丝分裂药物的诸多优势。该药物在许多临床前研究和一些临床试验中显示出有希望的疗效,包括最近针对晚期乳腺癌和小细胞肺癌的五臂II期研究。然而,这种药物体内抑制肿瘤生长的机制仍然模糊不清。肿瘤微环境不仅在肿瘤进展中发挥重要作用,而且在癌症治疗中也发挥重要作用。肿瘤发展伴随着免疫抑制微环境的发生和持续。扩增的骨髓来源免疫抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是主要的抑制性免疫细胞。此外,临床研究表明MDSC或TAM与乳腺癌患者的生存率降低相关。因此,靶向MDSC或TAM已成为乳腺癌免疫治疗的新策略。越来越多的研究表明,除了直接杀死肿瘤细胞外,化疗药物还可以通过不同机制增强抗肿瘤免疫来抑制肿瘤生长。然而,Aurora-A抑制对乳腺癌免疫微环境的直接影响尚不清楚。因此,全面了解alisertib在乳腺癌中的治疗机制将促进设计更有效的alisertib治疗方法。本研究中,我们证明了 Aurora-A的抑制剂通过清除促肿瘤的髓系细胞以及增加抗肿瘤T淋巴细胞的浸润直接重塑肿瘤微环境,从而抑制小鼠乳腺肿瘤生长。机制上,一方面,alisertib选择性促进MDSC和TAM的凋亡。另一方面,alisertib治疗通过抑制Stat3通路介导的ROS产生来减弱MDSC的免疫抑制功能。这些改变导致CD8+和CD4+T淋巴细胞的功能增强,从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。有趣的是,alisertib联合抗PD-L1抗体治疗在乳腺肿瘤的治疗中显示出协同功效。这些结果详细证明了Aurora-A抑制对免疫微环境的影响,为晚期乳腺癌提供新的化学免疫治疗策略。