【摘 要】
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金纳米粒子（Au NPs）因具有低毒性、良好的光热转换性能和高X射线衰减系数,是肿瘤诊断和治疗领域最具潜力的候选者之一。Au NPs常用合成方法是化学还原法,该方法以化学试剂作为稳定剂和还原剂,在加热沸腾或有机溶剂存在的条件下进行还原,操作复杂,残余的化学试剂和有机溶剂对环境和生物健康不利。因此,简单方便、绿色环保的蛋白仿生矿化制备Au NPs的方法获得了更多的关注。家蚕丝素蛋白是从家蚕蚕茧中提取
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金纳米粒子（Au NPs）因具有低毒性、良好的光热转换性能和高X射线衰减系数,是肿瘤诊断和治疗领域最具潜力的候选者之一。Au NPs常用合成方法是化学还原法,该方法以化学试剂作为稳定剂和还原剂,在加热沸腾或有机溶剂存在的条件下进行还原,操作复杂,残余的化学试剂和有机溶剂对环境和生物健康不利。因此,简单方便、绿色环保的蛋白仿生矿化制备Au NPs的方法获得了更多的关注。家蚕丝素蛋白是从家蚕蚕茧中提取的天然蛋白质,其侧链含有丰富的氨基酸残基,为生物化学合成和修饰提供结合位点和反应模板,可作为制备纳米粒的原料。本文基于蛋白质仿生矿化的策略,构建新型的钆功能化丝素蛋白-Au NPs（Gd:Au NPs@SF）,并应用于肿瘤的核磁共振（MR）/计算机X射线断层成像（CT）双模成像以及光热治疗的诊疗一体化研究。具体研究内容如下:丝素蛋白的侧链氨基酸残基对金属离子有强吸引力,在碱性环境下显示出强还原性,针对这一特点,本研究开发了一种操作简单、绿色环保的蛋白质仿生矿化制备Au NPs的方法。对制备条件进行探究,发现当反应p H为9、经过超声处理、反应温度为25℃、丝素蛋白浓度为3.125 mg/m L时制备的Gd:Au NPs@SF粒径最小,具有更好的光热性能。所得材料经EDS、XPS和Mapping分析显示,Gd:Au NPs@SF具有金核结构,Gd元素分布在金核周围,丝素蛋白参与金核的形成过程,表明Gd:Au NPs@SF已被成功合成。对合成的Gd:Au NPs@SF进行相关性能测试。Gd:Au NPs@SF在808 nm激光辐照下的光热转化效率为21.6%,表明该材料具有良好的光热性能。将Gd:Au NPs@SF与细胞共培养后,对细胞无明显毒性,生物相容性良好。在激光辐照下Gd:Au NPs@SF对Pan02细胞具有良好的光热杀伤能力。此外,通过临床MR成像系统和显微CT成像系统对Gd:Au NPs@SF进行成像测试,Gd:Au NPs@SF表现出MR/CT双模成像的能力。通过尾静脉注射将Gd:Au NPs@SF输送到荷瘤小鼠体内,6h后在小鼠肿瘤部位能观察到明显的MR/CT成像信号增强。这表明Gd:Au NPs@SF可以作为肿瘤诊断的成像造影剂,并用于指导肿瘤治疗。在肿瘤模型小鼠上用Gd:Au NPs@SF进行光热治疗。将荷瘤小鼠分为四组,分别进行PBS、激光辐照、Gd:Au NPs@SF、Gd:Au NPs@SF+激光处理。期间监测小鼠体重和肿瘤体积,绘制体重和肿瘤体积变化曲线。Gd:Au NPs@SF+激光组的肿瘤被热消融,在整个治疗过程中没有观察到肿瘤生长,其它三个处理组的肿瘤仍持续生长,这表明Gd:Au NPs@SF+激光辐照产生的热量能有效消融肿瘤组织,Gd:Au NPs@SF是一个有效的光热制剂。该治疗方案不影响小鼠正常生长,在整个治疗期间小鼠体重无明显变化,小鼠主要脏器的H＆E染色显示组织结构完整,没有明显的脏器损害。基于Au NPs已知的类酶活性,本研究对丝素蛋白介导合成Gd:Au NPs@SF的类过氧化物酶活性进行探究。通过催化氧化ABTS和TMB变色,检测Gd:Au NPs@SF的酶活性。结果显示Gd:Au NPs@SF具有类过氧化物酶活性,能催化氧化ABTS和TMB变色,但对两种底物的亲和力不同,对H2O2检测的最大酶反应速率和反应常数都不相同。本文通过丝素蛋白介导的蛋白仿生矿化,以丝素蛋白作为还原剂和牺牲模板制备了Gd:Au NPs@SF,它具有良好的光热转化效率和生物相容性,在体外对肿瘤细胞具有光热杀伤,还表现出体内体外的MR/CT双模成像能力,在荷瘤小鼠上表现出优异的光热治疗效果。另外,Gd:Au NPs@SF还具有类过氧化物酶活性,能催化氧化ABTS和TMB变色。本研究提出丝素蛋白介导的仿生矿化合成方法为Au NPs的制备和修饰提供了新途径,向肿瘤治疗提供了一个集成像、治疗一体的纳米制剂,同时也为丝素蛋白资源的开发利用提供了新思路。
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