背景类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以关节组织慢性炎症为主要表现的,以滑膜炎为特征的自身免疫性疾病,其病理主要特点是滑膜细胞增生、炎性细胞浸润、血管翳形成以及由此引起软骨和骨的破坏。由于病变呈持续、反复过程,最终导致关节功能障碍和(或)关节畸形。RA发病呈全球性分布,我国的发病率为0.26～0.5%,一般女性多发,男女比例为1：3,可发生于任何年龄,发病高峰在45-50岁之间。RA的发病机制研究表明多种免疫细胞参与其中,包括T细胞、B细胞、单核-巨噬细胞等,这些细胞之间相互影响、相互促进,甚至直接发挥免疫效应。其中T细胞可与体内多种效应细胞相互作用,使机体炎性细胞因子和基质金属蛋白酶(matrix metallopro-teinases, MMPs)释放增多,参与滑膜炎症、滑膜增生、血管翳形成、软骨降解和骨质破坏等过程；B细胞作为抗原呈递细胞,提供重要共刺激信号,调控T细胞的活化,分泌TNF-α等前炎症因子和趋化因子。上述细胞执行功能或互相作用的方式主要是通过分泌细胞因子来实现的,如白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α等这些细胞因子之间相互联系,作用复杂,具有网络性和多向性,共同构成了RA发病机制的复杂网络,在诸多参与RA炎症反应的细胞因子中,由活化的巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-a,TNF-a)是最重要的促炎性细胞因子之一,对与滑膜内微血管的新生和T、B淋巴细胞的激活分化及生长都起着至关重要的作用。研究显示在RA患者,尤其在难治性和活动期患者的血清、滑膜以及滑液中TNF-α和TNF-a receptor(TNFR)水平显著升高,升高的TNF-α参与RA慢性滑膜炎的过程,在RA病变的持续进展、炎症反应及组织的损伤中均起着重要作用,因此靶向阻断TNF-α成为RA治疗重要方法之一。EULAR提出了RA“达标治疗”(treatment to target)新理念,通过采取有效的治疗措施,改善症状和控制炎症,达到并维持临床缓解或低疾病活动度,达到影像学缓解,提高患者功能和生活质量。临床试验和荟萃分析证明达标治疗优于常规治疗。目前RA的主要治疗药物包括：抗炎镇痛药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、改善病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)、生物DMARDs。ACR指南对于活动性RA指出了分层达标治疗,每1-3月对疾病活动进行评估,根据疾病的活动度调整治疗方案,使患者达到并维持缓解或低活动。对于低疾病活动度的采用DMARD单药治疗,对疾病活动度为中度的患者,如无预后不良因素的采用单药DMARD治疗,如有预后不良因素则采用DMARDs(二联或三联)联合治疗,对于高度活动的RA患者,无预后不良因素者采用DMARDs单药或HCQ联合MTX治疗,有预后不良因素的采用TNF-α拮抗剂+/-MTX或DMARDs(二联或三联)治疗以诱导疾病缓解。因此在RA治疗过程中对疾病的达标情况进行持续的评价尤为必要。目前对RA评价指标除炎性病情指标如ESR(erythrocyte sedimentation rate)、 CRP(C-reactive protein)、RF(rheumatoid factor)、抗CCP(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies),临床中使用DAS28(disease activity score including a28-joint count)、ACR(American College of Rheumatology)达标率及HAQ(Health Assessment Questionnaire)等评分标准和功能状态及生活质量量表进行评估。在影像学评估方面有X线、MR(magnetic resonance imaging)、超声等多种检查手段,其中X线仍是目前RA诊断及影像学评估首选检查,其简便、价廉,能快速且整体地显示关节病变如关节旁软组织肿胀、骨质疏松、关节间隙狭窄、骨侵蚀、关节半脱位或强直畸形等。通过比较治疗前后X线的变化,采用Sharp、Sharp/van der Heijde等评分对其关节骨侵蚀、间隙狭窄情况进行评分,从而对治疗方案及病情进行评价,为临床决策提供信息。RA属祖国医学“痹病、历节、尪痹”范畴,痹病的发生主要是由于正气不足,营卫不和,外感“风、寒、湿”之邪所致,内因是发病的基础,多数患者素体虚弱,营卫不和,腠理不密,卫外不固,再在外因的作用下,使关节、肌肉、经络闭阻不通而发病。其治疗应以“祛风除湿、散寒通络、调和营卫”为总治疗原则。小乌桂颗粒剂是我科治疗RA的经验方,临床30余年取得了较好的效果,主要由小续命汤、乌头汤和桂枝芍药知母汤三方组成,具有祛风除湿、散寒通络、调和营卫的功效,临床实践在抗风湿基础上联合小乌桂颗粒剂能更好的改善患者症状,改善患者功能。课题组前期的动物实验显示小乌桂颗粒剂能改善关节症状,有一定的抗炎及免疫调节作用。基于上述研究背景,本研究拟对小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs、生物DMARDs(TNF-α拮抗剂)治疗RA达标治疗疗效,对中西医结合治疗活动性RA方案进行12周、48周疗效评估及长程达标、安全性进行研究,为中西医结合治疗RA提供思路及方案。目的1.评价小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs治疗RA12周的疗效、安全性。2.观察小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs治疗RA48周的疗效、安全性及影像学改变,并与小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs、生物DMARDs (TNF-α拮抗剂)治疗RA进行病情观察对比研究。方法1研究对象及一般资料两部分病例来源于2011年12月～2013年1月南方医院风湿门诊及病房,第一部研究为87例RA患者,第二部分研究为52例RA患者,诊断均符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)1987年制订的RA诊断标准及中医辨证为寒湿痹阻型(参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中医症候诊断标准),纳入病例为活动期RA：(1)关节肿胀≥3个；(2)关节触痛≥8个；(3)符合下面4条中的任意1条指标：①晨僵持续时间≥45分钟；②血沉(ESR)≥28mm/1h;③C反应蛋白(CRP)>正常上限的1.5倍；④DAS28>3.2。寒湿痹阻型症状为：关节疼痛、关节肿胀、关节畏冷、晨僵、肢体沉重,舌淡苔白,脉弦紧。纳入病例既往未经过RA规范治疗,入组前4周未使用中药及中成药,入组观察前1个月未正规使用非生物DMARDs治疗,第二部分研究患者除上述外,还包括入组观察前未使用过TNF-α拮抗剂；两部分不伴其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等,无严重心肺功能异常,无明确感染、肿瘤等。第一部分纳入病例分为两组,两组基础均使用任一种NSAIDs(西乐葆、莫比可、麦安、洛索洛芬)和任一种非生物DMARDs(甲氨蝶呤7.5-15mg/w、来氟米特10-20mg/d、羟氯喹0.2-0.4g/d、柳氮磺氨毗啶1.5-2g/d),A组37例患者为基础用药,B组50例患者用药为基础用药加小乌桂颗粒剂,疗程12周。第二部分研究基础均使用任一种NSAIDs(同上)和任一种非生物DMARDs (同上)及小乌桂颗粒剂(服用总天数超过36周,且每月用药不少于2周),A组27例患者为基础用药,B组25例患者用药为基础用药加生物DMARDs (TNF-α拮抗剂)注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(标疗50mg/w×3M,维持用药分别有25mg/qw、25mg/q2w、25mg/q3w、25mg/q4w),疗程48周。2疗效评价指标2.1主要疗效指标DAS28-CRP、ACR (20、50)、中医痹病(寒湿痹阻型：关节疼痛、关节肿胀、关节畏冷、晨僵、肢体沉重)总改善率,第二部分研究还包括双手(包括腕关节)Sharp/van der Heijde评分。2.2次要疗效指标ACR70、HAQ、疼痛VAS评分、疲乏VAS评分、晨僵时间及炎性病情指标ESR、RF、抗CCP。2.3安全性评价2.3.1临床表现皮肤黏膜损害、消化道反应(食欲差、腹泻、便血等)、脱发、口舌及四肢麻木及其他不良反应。2.3.2实验室检查血、尿、大便常规,肝肾功能等；第二部分研究还包括抗结核抗体、自身抗体、胸片等。3统计学方法用SPSS13.0统计软件处理。计量资料以x±s表示,采用重复测量数据的方差分析、t检验；计数资料采用n和百分数(%夕表示,采用χ2检验、t检验。当两组资料不服从正态分布时,则采用相应的非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果112周结果1.1基本情况两组患者在年龄、性别、病程和用药等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。1.2疗效ACR20、ACR50及ACR70比较：12周时两组的ACR20、ACR50、ACR70达标率相比,差异均有统计学意义(χ2=10.672、4.118、9.06,P=0.001、0.042、0.003)；DAS28-CRP比较：12周时B组DAS28-CRP改善总有效率与A组相比较,差异有统计学意义(χ2=10.57,P=0.001),在4、8周两组DAS28-CRP改善总有效率相比差异均有统计学意义；中医痹病症状改善比较：12周时A组中医痹病总改善率为91.89%,B组为98%,两者相比差异有统计学意义(χ2=5.34,P=0.021)；两组治疗前后炎性病情指标比较：4、8、12周时,B组在RF、ESR改善情况与A组相比,差异有统计学意义(t=2.00、2.27、2.57,P=0.049、0.037、0.021),而抗CCP改善情况两组相比,差异无统计学意义(t=0.35,P>0.05)；两组治疗前后各临床指标比较：12周时两组在疼痛VAS、疲劳VAS、晨僵时间及HAQ较基线均有改善,差异有统计学意义(t=3.21、3.19、2.52、4.83,P均<0.01)。248周结果2.1基本情况两组在年龄、性别、病程和用药等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。2.2疗效ACR20、ACR50及ACR70比较：经48周治疗,A组24、48周ACR20、ACR50与12周相比有统计学差异(χ2=4.34、4.16,P=0.027、0.024)；从12周开始时,两组在ACR20、ACR50、ACR70达标率相比,差异均有统计学意义(χ2=4.84、4.76、4.90、4.70,P=0.028、0.029、0.027、0.03;C2=4.76、4.80、6.12、4.76, P=0.029、0.029、0.013、0.029;X2=4.78、6.06、4.76、4.90,P=0.029、0.014、0.029、0.027)。DAS28-CRP比较：A组48周时DAS28-CRP改善总有效率与12周相比较,差异有统计学意义(χ2=3.75,P=0.049)；从12周起,两组DAS28-CRP改善总有效率相比较,差异有统计学意义(X2=4.06、4.79、5.13、4.02、3.93, P=0.044、0.029、0.024、0.045、0.048)。中医痹病症状总改善率：48周时A组中医痹病总有效人数为22例(81.48%),B组为24例(96%),两组相比差异有统计学意义(χ2=4.23,P=0.040)X线双手(包括腕关节)Sharp评分的比较：A组基线期关节侵蚀评分平均值为3.52,治疗48周为4.11,基线期关节狭窄评分的平均值为4.04,48周时为4.41,两者与基线期相比较差异均有统计学意义(Z=5.23、4.072,P=0.022、0.044)；B组基线期关节侵蚀评分平均值为3.54,治疗48周为3.36,基线期关节狭窄评分的平均值为4.08,48周时为3.99,两者与基线期相比较差异均无统计学意义(Z=0.458、0.429,P=0.499、0.512)。两组在疼痛VAS、疲乏VAS、晨僵时间及HAQ变化的比较：48周时两组在疼痛VAS、疲乏VAS、晨僵时间及HAQ变化相比较,差异均有统计学意义(t=3.21、4.19、3.52、4.89、8.11,P均<0.01)。两组治疗后ESR、RF、抗CCP的变化情况相比较：随着治疗两组ESR、RF、抗CCP均呈下降趋势,在4、12、24、36、48周,两组ESR相比差异均有统计学意义(t=5.01、9.05、7.96、7.00、7.29、8.50,P均<0.001)；至48周时,两组ESR变化与各自基线相比较,差异均有统计学意义(t=8.12,P<0.01)；在8、12、24、36、48周,两组RF改善情况相比差异具有统计学意义(t=2.09、3.26、5.13、5.99、7.36,P均<0.05)；在12、24、36、48周,两组抗CCP变化相比差异无统计学意义(t=0.76、0.73、0.81、1.07,P均>0.05)。3安全性评价第一部分研究：疗程12周内两组不良反应共发生7例次,均为临床医生判定为药物相关性不良反应。A组出现不良反应5例,其中恶心、呕吐、纳差2例,转氨酶升高1例,口腔溃疡2例。B组出现不良反应2例,其中恶心、纳差1例,口腔溃疡1例,无白细胞下降或转氨酶升高情况发生。两组均无口舌四肢麻木及心律失常,两组患者多数不良反应呈轻度,经对症处理缓解。第二部分研究：疗程48周内两组不良反应共发生4例次,均为药物相关性不良反应。A组出现2例,其中恶心、纳差为1例,口腔溃疡1例,B组1例出现口腔溃疡,1例为注射部位的皮疹。两组患者多数不良反应呈轻度,经对症处理缓解。结论1小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs治疗RA12周,其ACR、DAS28-CRP、HAQ等方面的改善与单用非生物DMARDs相比能更快达标,在炎症病情指标ESR、RF方面的改善优于单用非生物DMARDs;12周时小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs达标(临床缓解或低活动度)总有效率76%,优于A组的56.76%。在炎症的控制及中医痹病症状等方面得到更好的改善,具有较好的疗效,安全性方面无差别。2小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs治疗RA48周在病情控制、功能改善等方面的观察,该组患者随着治疗炎性病情指标呈持续改善；ACR达标率、DAS28-CRP改善总有效仍有较好的改善；在功能评价方面从24周起达到缓解并持续至48周；在影像学方面48周时观察到4例RA患者受累关节骨侵蚀及间隙狭窄与基线相比存在进展。小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs、生物DMARDs(TNF-α拮抗剂)治疗RA48周的观察方面,联合生物DMARDs组患者炎性病情指标得到更好改善,ACR达标率、DAS28-CRP改善总有效更快达标,功能改善方面,从12周起缓解并持续至48周；在影像学方面25例患者受累关节骨侵蚀及间隙狭窄与治疗前相比无明显改变。以上提示联合小乌桂颗粒剂对RA的治疗具有较好的疗效,临床采用小乌桂颗粒剂联合非生物DMARDs、生物DMARDs(TNF-α拮抗剂)的综合方案治疗RA可能获得更好的疗效。本研究样本量较小,研究时间较短,尚需扩大样本及更长时程以进一步研究。