肺癌已成为癌症患者死亡的主要原因,在全球范围内男性和女性患者中占第一位。5年生存率约为16%。elF3a：也称eIF3-p170)是真核细胞翻译起始因子elF3最大的亚基,它在多种肿瘤中尤其是在各种肺癌组织中过度表达。它能调控一些特定蛋白的mRNAs翻译过程,如酪氨酸化的α-微管蛋白、核糖核苷酸还原酶M2亚基(RRM2)和周期依赖性激酶抑制因子P27等,从而发挥如促进微管合成、调节DNA合成和细胞分化的作用,参与细胞生长的调节。因此,以eIF3a为靶点设计新型分子药物用于肿瘤治疗,特别是高表达eIF3a的肺癌治疗,具有巨大的开发潜能。但是,目前尚无与eIF3a有关联的药物报道。本课题首次以eIF3a蛋白为靶点,以1-取代苯基-5-甲基-吡啶-2-酮为先导化合物,设计合成了30个1-取代苯基-5-甲基-吡啶-2-酮的5位甲基侧链修饰的类Y型结构化合物,完成了目标化合物的结构确证,采用MTT法考察目标化合物的抗肺癌和抗纤维化活性,发现了抗肺癌活性最好的Compound 27;抗纤维化活性为吡非尼酮22.7倍的Compound 14。本课题总结了合成得到的类Y型结构化合物与抗肺癌和抗纤维化活性的构效关系,认为：1)5-位侧链的连接部分是类Y型结构化合物的活性中心,而1-位苯环供电子取代对抗肺癌和抗纤维化活性都是不利的；2)形成类Y型结构的两个苯环取代对抗肺癌活性和抗纤维化活性影响是不一样的：其中抗肺癌活性以1-位苯环不取代,5-位侧链苯环间位甲基取代最好；抗纤维化活性以1-位苯环F原子取代效果较好,但5-位侧链苯环上简单基团取代规律性不强,有待进一步研究。本课题首次系统地合成1-取代苯基-5-甲基-吡啶-2-酮的5位甲基侧链修饰的类Y型结构化合物,分别评价了它们的抗肺癌和抗纤维化活性,阐述此类化合物的构效关系,并首次探讨化合物对eIF3a蛋白表达的抑制作用,本课题为进一步设计活性更好的抗肺癌/抗纤维化作用,特别是具有eIF3a蛋白表达抑制作用的新型化合物奠定基础。