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遗传信息不仅由DNA 序列的基因密码决定,组蛋白的共价修饰所引起的染色质重塑同样也调控基因的转录,影响基因的表达,被称为“第二遗传密码”。组蛋白的异常去乙酰化修饰与多种肿瘤的发生发展密切相关,HDACI能通过抑制HDAC、重塑染色质、阻断由于HDAC 募集功能紊乱而导致的基因表达受抑,从而治疗癌症。HDACI 治疗肿瘤的研究已经取得一定的进展,但其抗癌谱和药理机制还有待于进一步研究,尤其在抗白血病方面的研究报道较少。 本研究首次发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂SB 上调NB4、U937、HL-60、Kasumi-1、Jurkat 5 种白血病细胞共刺激分子CD86、CD80 及胞间黏附分子CD54,并证实HDACI 通过促进组蛋白乙酰化作用促进NF-кB和CREB 的表达,后者导致白血病细胞共刺激分子和黏附分子表达增强。上调的共刺激分子能刺激淋巴细胞的增殖,本研究结果为HDACI应用于抗肿瘤治疗又添有力证据,并反证了肿瘤细胞免疫分子表达下调、免疫逃避与异常的去乙酰化有关。 本研究证实SB 能诱导NB4 细胞凋亡,进一步做了联合药物实验研究,单独应用SB 即可诱导凋亡,SB+ATRA 联合应用呈协同作用,效果最强,SB+ As2O3 作用最差,呈拮抗作用,为临床合理联合用药提供了实验基础。 本文还首次使用蛋白质组学的方法,筛选出SB 诱导NB4 细胞凋亡过程中的22 种敏感蛋白,这些敏感蛋白中,有13 种已经被证实为凋亡相关蛋白,9 种蛋白还没有与凋亡相关性的报道,这些蛋白的鉴定为进一步研究HDACI诱导肿瘤细胞凋亡的机制及抗肿瘤药物靶点的筛选奠定了基础。