肿瘤是目前世界上最难攻克的顽症之一,严重威胁着人类的健康,其致死率仅次于心脑血管疾病。然而,目前临床上常用的抗肿瘤药物对实体瘤普遍存在疗效差、毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此,研究开发疗效好和副作用小的抗肿瘤药物是当前新药研究的热点之一。类黄酮衍生物是广泛存在于植物体内的有机小分子,并由于其广谱的生物活性和副作用小而广泛应用于医药领域。本文对具有抗肿瘤活性的类黄酮衍生物进行了研究,具体内容包括两个部分:一、新型黄酮乙酸类衍生物的合成及其抗肿瘤活性;二、3-羟基苯并呋喃类衍生物的微波辅助合成及其抗肿瘤活性研究。第一部分:新型黄酮乙酸类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究实体肿瘤血管因与正常血管之间存在显著的差异性,因而成为抗肿瘤药物研究的新靶标。目前,以肿瘤血管为靶标的抑制剂主要分为肿瘤血管生成抑制剂(AIs)和肿瘤血管阻断剂(VDAs),这两者的作用方式有着本质的区别,肿瘤血管阻断剂主要是选择性摧毁现有的肿瘤血管网络,切断实体肿瘤的血液供给,从而导致肿瘤坏死,是极具应用潜力的新型抗肿瘤药物。黄酮乙酸类小分子细胞因子诱导剂是肿瘤血管阻断剂中的一种,它是通过激活免疫系统,诱导细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-α)破坏肿瘤血管。然而,其本身抗肿瘤活性并不是很强。因此,本论文以黄酮乙酸(FAA)与5,6-二甲基吨酮-4-乙酸(DMXAA)为先导结构,设计合成了一系列新型黄酮乙酸类衍生物,旨在保持其诱导TNF-α能力不变的情况下,进一步增强其抗肿瘤活性。具体工作如下:(1)多靶点药物是一类可作用于与某个疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活性的药物分子,能提高疗效,减少副作用。因此,为了保持黄酮乙酸类化合物诱导产生TNF-α能力不变的情况下,进一步增强其抗肿瘤活性,本论文以FAA与DMXAA为先导结构,将以肿瘤血管为靶标的微管蛋白解聚剂和能抑制新生血管生成的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂的共同药效团(顺式二苯乙烯),融合于黄酮类肿瘤血管阻断剂骨架结构色酮-8-乙酸中,设计了 13个3-芳基-8-乙酸黄酮类衍生物(AFAA),并以2-甲基间苯二酚与取代苯乙酸为原料,经过Friedel-Crafts反应、甲氧基化、酯化关环、溴化、氰基化和水解六步完成了黄酮乙酸类化合物(AFAA)的合成。然后,以FAA和DMXAA为阳性对照,测试了 AFAA系列化合物对对结肠腺癌细胞(HT29)与肺癌细胞(A549)的抗肿瘤活性。结果显示,新型黄酮乙酸类化合物对HT29的抗肿瘤活性药高于对A549的抗肿瘤活性。此外,保持2位芳基不变,在3位引入芳基,可以有效改善其对肠癌的抗肿瘤活性。如化合物AFAA02(IC50 = 236.6μM)、AFAA04(IC50 =170.0 μM)、AFAA09(IC50 = 70.3 μM)和 AFAA12(IC50 = 248.5 μM)对 HT29抑制活性比对照药FAA(IC50 = 2449 μM)分别强12.4倍、17.2倍、34.8倍和11.8倍。其中,化合物AFAA04与AFAA09对HT29的抑制活性比对照药DMXAA(IC50 = 261.9 μM)分别强1.5倍和3.7倍,而化合物AFAA02与AFAA12对HT29的抑制活性与对照药DMXAA相当。(2)为考察2-位芳基在黄酮类肿瘤血管阻断剂中的重要性,本论文设计了 3个异黄酮-8-乙酸类衍生物,并以2-甲基间苯二酚与取代苯乙酸为原料,经过Friedel-Crafts反应、关环、甲氧基化、溴化、氰基化和水解六步完成了异黄酮乙酸类化合物(IFAA)的合成。接着,以FAA和DMXAA为参照,检测了 IFAA系列化合物对HT29与A549的抗肿瘤活性。结果显示,与对照药FAA相比,失去2位芳基,在3位引入芳基并没有有效的改善其抗肿瘤活性,如化合物IFAA01,IFAA02 和 IFAA03。第二部分:3-羟基苯并呋喃类衍生物的微波辅助合成及其抗肿瘤活性苯并呋喃-3-醇是自然界中广泛存在的苯并呋喃类衍生物中的一种,它不仅具有抗癌和抗炎活性,还是合成许多药物的重要中间体。然而,该化合物的合成方法由于原料难得、产率低、反应时间长以及使用有毒溶剂而不能推广应用。因此,本论文首次采用微波辅助合成技术,以取代2-溴苯乙酮与取代水杨酸酯为原料,丙酮为溶剂,在无水磷酸钾作用下,一步关环合成3-羟基-2-芳甲酰基苯并呋喃类衍生物。该方法具有反应时间短和产率高等特点。并在此基础上,合成了一系列3-羟基-2-芳甲酰基苯并呋喃类化合物,并以Doxorubicin为阳性对照药,检测了其对胃癌细胞(MKN45)、肝癌(HepG2)、乳腺癌细胞(MCF-7)、肺癌细胞(A549)的抑制活性。实验结果表明:所合成的3-羟基-2-芳甲酰基苯并呋喃类化合物对这四类肿瘤细胞的抑制活性较弱,大部分化合物的IC50值大于100 μM。其中化合物BF6i(IC50 = 42 μM)对A549具有良好的抑制活性。