手性噁唑啉配体的设计、合成及其在不对称催化反应中的应用

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手性小分子对包括生命体系在内的生物大分子的功能产生强大的影响,这种非凡的能力让它们成为化学家研究的重要对象。它们本身可以作为药物制剂,还可通过研究它们来更好地了解我们生命体本身并更快更好地帮助人类恢复健康。因此,如何高效专一的合成手性化合物成为了近年来研究的焦点。而从有机合成的角度来说,新的催化反应和新的催化剂设计始终是有机合成的核心。现阶段的不对称催化反应,一方面除不断寻找高效的催化剂,也在进一步寻找催化成本低、环境友好的手性催化剂。另一方面,目前广泛的手性配体和助剂组成的催化体系系统,在大多数情况下已经可以很好的合成手性叔碳中心了,但对于手性季碳中心的立体选择性合成还远远不够。手性季碳中心为不对称合成带来了特殊的挑战。本论文一方面合成了两个系列新型的离子盐负载的手性噁唑啉配体,丰富手性配体多样性的同时,以期在不对称反应中取得高催化活性和高对映选择性,并且实现催化剂的良好回收与循环。另一方面,在有机化学中,含有手性三氟甲基药物具有优良的特性,而季碳中心也广泛存在于许多天然产物和医药分子中,所以如何合成手性三氟甲基化合物和构建季碳中心一直是备受关注和具有挑战性的课题,对于合成各种结构复杂的分子具有重要的意义。鉴于此,我们利用课题组合成的手性配体成功建立了催化体系,首次高效专一的合成了一系列含有三氟甲基手性季碳中心的化合物和一系列含有螺环中心的吡咯烷化合物,为药物发展提供了更多潜在的活性小分子。(1)离子盐负载的手性噁唑啉配体的合成设计并成功合成了两类离子盐负载的新型双噁唑啉配体,经过七八步反应首次将咪唑等离子片段引入噁唑啉环上的4,4′位。除赋予配体可以回收的性能外,配体中的离子片段主要扮演传统手性噁唑啉配体中噁唑啉环取代基的角色,在不对称反应中起关键空间位阻作用,直接影响不对称催化的对映选择性。此外,通过阴离子交换的方式,得到了含不同阴离子的手性双噁唑啉配体,所合成的配体均未见文献报道。所有中间体和最终配体都通过核磁共振氢谱、碳谱,高分辨质谱等方式确证了它们的结构。(2)离子盐负载的配体在不对称Henry反应中的应用新合成的离子盐负载的手性双噁唑啉配体与金属络合物作为不对称Henry反应的催化剂表现出了优秀的对映选择性,通过对各个反应条件的筛选,得到最佳反应条件:L2-Cu(OAc)2·H2O络合物作为催化剂(10mol%),甲醇为溶剂,0oC下反应24h。催化剂的底物适应性广泛,对一系列带有不同取代基的芳香醛类都能取得令人满意的结果。其中,底物3,4-二甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应中可以得到最高为94%的ee值。由于离子盐的负载作用,催化剂L2-Cu(OAc)2·H2O可以回收并循环利用6次,回收方法简便,催化剂的活性和对映选择性保持良好,在第6次循环时产物的ee值仍能保持在90%以上。我们利用Gaussian03软件对反应中表现较好的催化剂L1和L2与底物形成的中间体进行结构优化。对得到的最佳构型进行分析,很好地解释了反应手性控制过程和阴离子对反应的重要影响。(3)首次构建了含有三氟甲基手性季碳中心的吡咯烷化合物首次报道了β-三氟甲基硝基烯烃作为亲偶极体参与的1,3-偶极环加成反应,成功且首次构建了吡咯烷环上C3位置含有季碳中心的化合物,且还有在药物或者生物活性分子中具有重要意义的三氟甲基基团。确定了以Cu(CH3CN)4ClO4为中心催化金属,含硅氧基面手性二茂铁噁唑啉-膦L8为手性配体(10mol%),二氯甲烷为反应溶剂,DIPEA为添加碱,0 oC反应12h的最佳反应条件。反应有很好的产率,极高的对映选择性(93.6->99.9%ee)和高达98:2的非对映选择性。此外我们还讨论了新型含硅氧取代基面手性二茂铁噁唑啉-膦配体参与的不对称环加成反应机理。而且发现同一取代基对于ee值的影响,按邻间对依次降低,也通过机理探讨说明了原因。最后通过对环加成产物培养单晶后经X-射线单晶衍射测试确定了结构的绝对构型为exo-(2R,3R,4S,5R),其结果和机理推测的结果一致。(4)构建了含螺环季碳中心的吡咯烷化合物报道了二价铜催化的α-氨基-γ-丁内酯衍生的亚胺内酯参与的1,3-偶极环加成反应,首次构建了吡咯烷环上C2位置含有螺环季碳中心和C4位置也有季碳中心的化合物。确定了以Cu(ClO42·6H2O为中心催化金属,L5为配体,无水四氢呋喃为反应溶剂,DIPEA为添加碱,室温反应12 h的最佳反应条件。反应有很好地产率,和高达>98:2的非对映选择性。最后通过对环加成产物培养单晶后经X-射线单晶衍射测试确定了化合物的相对构型。
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