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目的初步探讨二代酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)——尼洛替尼、达沙替尼治疗慢性髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia,CML)患者的疗效及不良反应。方法回顾性分析自2006年1月至2014年12月福建医科大学附属协和医院收治的155例接受二代TKI治疗的CML患者的临床资料,其中105例患者接受尼洛替尼(nilotinib)治疗,50例接受达沙替尼(dasatinib)治疗。105例尼洛替尼组患者中,9例以尼洛替尼作为一线治疗,96例以尼洛替尼作为二线治疗。二线治疗的患者中既往接受过伊马替尼(imatinib,IM)治疗的各期患者共93例,其中对IM耐药的患者有88例,不耐受的有5例;另有3例纳入前接受IM外的其他治疗;50例达沙替尼组患者中,6例以达沙替尼作为一线治疗,44例以达沙替尼作为二线治疗。二线治疗的患者中既往接受过IM治疗的各期患者共34例,均为对IM耐药的患者,另有10例患者纳入前接受IM外的其他治疗。尼洛替尼组患者剂量为300mg,每日2次,或400mg,每日2次;达沙替尼组患者剂量为,慢性期患者100mg,每日1次,进展期患者70mg,每日2次;评估患者血液学反应、细胞遗传学反应、分子学反应、总生存期(overall survival,OS)以及不良反应情况。结果1、105例尼洛替尼组患者接受随访,其中慢性期82例,加速期15例,急变期8例;慢性期、加速期、急变期尼洛替尼中位治疗时间分别为12.0(3.0-89.0)、20.0(4.0-63.0)和5.5(4.0-22.0)个月。对纳入的患者进行分析,82例慢性期患者,完全血液学反应(CHR)率为98.7%(75/76),3个月主要分子生物学反应(MMR)率为53.8%(28/52),其中19.2%(10/52)的患者获得完全分子生物学反应(CMR);6个月主要遗传学反应(MCy R)率、完全遗传学反应(CCy R)率、MMR及CMR率分别为81.3%(13/16)、81.3%(13/16)、60.9%(28/46)和21.7%(10/46);12个月CCy R、MMR、CMR率分别为66.7%(8/12)、68.6%(24/35)和42.3%(15/32)。15例加速期患者中93.3%(14/15)获得CHR,达到CHR的中位时间为3个月,无一例达Cy R,18.2%(2/11)达MMR,仅1例在随访截止时获得CMR。20.0%(3/15)发生疾病进展。8例急变期患者中50.0%(4/8)获得CHR,无一例达Cy R,20.0%(1/5)获得MMR,并在随访截止时获得CMR。62.5%(5/8)的患者疾病进展死亡,中位OS为10.0个月。慢性期、加速期、急变期患者2年的OS分别为90.2%、66.7%和0;3年的OS分别为80.5%、60.0%和0。总体而言,慢性期患者的OS较进展期长。105例患者中,9例以尼洛替尼作为一线治疗,且纳入分析的患者CHR、MMR和CMR率分别为100%(9/9)、100.0%(8/8)和100.0%(8/8)。96例二线治疗的患者,治疗过程中CHR、MMR和CMR率分别为92.7%(89/96)、56.8%(50/88)和36.8%(32/87)。一线治疗的CHR率与二线治疗差异无统计学意义,一线治疗患者的MMR率及CMR率均高于二线治疗。93例既往使用IM的患者中,88例患者因IM耐药而改药,5例患者因不耐受IM而改药,两组患者在血液学、分子学反应及中位OS上差异均无统计学意义。总的来说,尼洛替尼治疗相关的血液学不良反应并不严重,105例患者中,有9.5%的患者出现1~2级血液学不良反应,20.0%的患者发生3~4级血液学不良反应,其中8.6%发生3~4级以上中性粒细胞减少,7.9%发生3~4级贫血,16.2%发生3~4级血小板减少,大多通过剂量调整以及支持治疗可得到有效控制,全部患者中仅1例因4级骨髓抑制而死亡,1例因3级中性粒细胞减少合并4级血小板减少停药。尼洛替尼相关的非血液学不良反应主要包括1~2级肝功能异常(11.2%-18.1%)、乏力(17.1%)、浮肿(6.7%)、腹泻(8.6%)等。总体上进展期患者不良反应发生率高于慢性期。2、50例达沙替尼组患者接受随访,其中慢性期17例,加速期6例,急变期27例;慢性期、加速期、急变期达沙替尼中位治疗时间分别为24.0(4.0-79.0)、16.5(3.0-36.0)、3.0(1.0-28.0)个月。对纳入的患者进行分析,17例慢性期患者3个月CHR率达88.2%(15/17);6个月CCy R率50.0%(3/6)。6例加速期患者3个月CHR率达83.3%(5/6),无一例出现Cy R,仅25.0%(1/4)在治疗达CMR,1例出现疾病进展后死亡。27例急变期患者有37.0%(10/27)获得CHR,其中47.8%(8/17)在治疗3个月后达CHR,9.1%(2/22)在随访截止时获得CMR,24例患者在治疗过程中死亡,中位OS期为3.0个月。50例达沙替尼患者,慢性期、加速期、急变期患者2年的OS分别为52.9%、33.3%和3.7%,3年的OS分别为47.0%、16.7%和0。总体而言,慢性期患者的OS较进展期长。50例患者中,6例以达沙替尼作为一线治疗,随访过程中CHR、MMR和CMR率分别为100%(5/5)、80%(4/5)和80%(4/5)。44例二线治疗的患者,治疗过程中CHR、MMR和CMR率分别为54.5%(24/44)、22.2%(8/36)和16.7%(6/36)。一线治疗的患者在CHR率及达CHR中位时间上均与二线治疗的患者无显著差异,一线治疗的MMR率及CMR率均高于二线治疗,但二者达分子学反应的中位时间无统计学差异。达沙替尼治疗相关的血液学不良反应并不严重,50例患者中,有8.0%的患者出现1~2级血液学不良反应,16.0%发生3~4级血液学不良反应,其中3~4级血液学不良反应多见于急变期。急变期患者中发生3~4级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少比例分别为18.5%、14.8%和18.5%,大多数血液学不良反应通过剂量调整以及支持治疗可得到有效控制,仅2例进展期患者因为达沙替尼引起的血小板减少而终止治疗。达沙替尼相关的非血液学不良反应主要包括1~2级水肿(18.0%)、胸腔积液(3.0%)、乏力(26.0%)、皮疹(6.0%)、腹泻(8.6%)、肝功能异常(2.0%-14.0%)等,总体上进展期患者不良反应发生率高于慢性期。结论二代TKI——尼洛替尼、达沙替尼治疗慢性髓性白血病各阶段能够实现相对持久的血液学、细胞遗传学及分子生物学反应,尤其是慢性期患者效果更佳,且安全性、耐受性较好。