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背景质子泵抑制剂(PPIs)联合应用克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑三联疗法为目前国内外公认的根除幽门螺杆菌(H.pylori)的一线方案,但根除率仍存在较大的个体差异。细胞色素P450 2C19(CYP2C19)是PPIs在肝脏主要代谢酶,不同个体具有不同代谢类型因此产生药效学差异,导致奥美拉唑抑酸作用不稳定,而雷贝拉唑和埃索美拉唑具有抑酸效应个体差异小的临床优势。白介素-1β(IL-1β)有抑制胃酸分泌作用,IL-1β受到白介素-1受体拮抗剂(IL-1rα)调节,IL-1β和IL-1rα基因多态性可能对H.pylori根除率产生影响。目前尚无同步随机对照试验中比较奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑,探讨CYP2C19基因多态性及白介素-1基因多态性对这三种PPIs消化性溃疡早期愈合及根除H.pylori疗效影响的对照研究。影响药物临床疗效的因素中,除宿主遗传基因多态性以外,口服药物在体内处理过程也会导致疗效差异。已有研究证实,奥美拉唑肠首过效应和肝首过效应是影响血药浓度的主要原因,故而设想雷贝拉唑在进入系统循环前亦经历了较广泛的肝肠首过代谢,值得研究证实。另外,雷贝拉唑与阿莫西林、克拉霉素联合用药,可能会对雷贝拉唑临床疗效产生影响。目前雷贝拉唑肠道与肝脏首过代谢及其阿莫西林、克拉霉素对雷贝拉唑药代动力学影响的研究,国内外相关报道甚少。目的(1)前瞻性随机对照临床随访观察,比较雷贝拉唑、埃索美拉唑和奥美拉唑三联疗法2周溃疡愈合情况和H.pylori根除率,及其CYP2C19、IL-1β及IL-rα基因多态性对其疗效的影响。(2)建立兔肠道血管通路模型,在此模型基础上研究雷贝拉唑肝肠首过效应,及其抗生素对雷贝拉唑药代动力学的影响。方法1.CYP2C19和IL-1基因多态性对PPIs治疗消化性溃疡及H.pylori根除率的影响入选360例确诊为消化性溃疡且H.pylori阳性患者。按随机化原则分成三组,每组120例:RAC组、EAC组和OAC组(雷贝拉唑10mg bid或埃索美拉唑20mg bid或奥美拉唑20mg bid+阿莫西林1.0 bid+克拉霉素0.5 bid);疗程7天。治疗1周结束后,再分别予以雷贝拉唑10mg bid埃索美拉唑20mg bid和奥美拉唑20mg bid继续巩固治疗3周。第3周复查胃镜观察2周溃疡愈合情况,第9周进行13C尿素呼气试验了解H.pylori根除情况。CYP2C19和IL-1B-511,+3954,-31及IL-1RN*2的基因型测定采用聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction PCR)和限制性片断长度多态性技术(Restriction Fragment Length Polymorphism RFLP)。统计学方法: H.pylori根除率和2周溃疡愈合率及痊愈率按意向处理分析(intention to treat analysis,ITT)和按方案分析(per-protocol analysis,PP)进行评估。2.雷贝拉唑肝肠首过效应及抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究首先建立肠道血管通路(Intestinal and Vascular Access Port, IVAP)模型,进行雷贝拉唑生物肝肠首过效应研究:取6只IVAP模型大白兔,十二指肠给药剂量分别为1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg;门静脉给药剂量分别为1.5mg/kg、3mg/kg;外周静脉给药剂量分别为0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg。给药后各时间点取血,HPLC法检测雷贝拉唑血药浓度,进行药代动力学分析。采用6只大白兔行十二指肠插管,采用自身对照,进行抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的研究;依次行雷贝拉唑(6mg/kg),雷贝拉唑(6mg/kg)与阿莫西林(120mg/kg),雷贝拉唑(6mg/kg)与克拉霉素(60mg/kg),雷贝拉唑(6mg/kg)与阿莫西林(120mg/kg)、克拉霉素(60mg/kg)连续一周给药。给药一周后各时间点取血,高效液相色谱法检测血药浓度,行药代动力学分析。结果1.CYP2C19和IL-1基因多态性对PPIs治疗消化性溃疡及H.pylori根除率的影响360例受试者中,共有340例完成试验,其中RAC组5例、EAC组4例,OAC组11例失随访。RAC组2周溃疡愈合率显著高于OAC组(P =0.007 ITT, P =0.023 PP);EAC组愈合率也显著高于OAC组(P =0.002 ITT, P = 0.011 PP);RAC组和EAC组2周溃疡愈合率无差异(P > 0.05)。在OAC组中, CYP2C19 hetEM基因型患者愈合率显著高于homEM基因型(ITT分析P = 0.01,PP分析P = 0.000);在EAC组及RAC组中,CYP2C19各基因型之间愈合率无差异(P>0.05)。RAC组,EAC组和OAC组之间痊愈率以及CYP2C19各基因型之间痊愈率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后2周溃疡面积改善率RAC组(86.3±9.4%)、EAC组(84.3±13.8%),OAC组(79.7±19.9%)之间比较,差异无统计学意义(P >0.05)。CYP2C19各基因型之间溃疡面积改善率比较,三组间差异均无统计学意义(P >0.05)。H.pylori根除率OAC组(79.2% ITT,87.2% PP),RAC组(85.8% ITT, 89.6% PP), EAC组(88.3% ITT, 91.4% PP)之间比较,差异无统计学意义(P >0.05)。在CYP2C19 homEM基因型中,RAC组、EAC组和OAC组之间根除率比较,三组间差异有统计学意义(ITT分析P = 0.009,PP分析P = 0.006)。其中RAC组和EAC组根除率高于OAC组。IL-1B-511、IL-1B+3954、IL-1B-31以及IL-1RN各基因型间H.pylori根除率均无统计学差异(P > 0.05)。在CYP2C19 homEM基因型中,IL-1B-511C/C型、C/T型和T/T型之间根除率比较,三组间差异有统计学意义(ITT分析P = 0.03,PP分析P = 0.023)。其中IL-1B-511 T/T型根除率显著高于C/C型,两组间差异有统计学意义(ITT分析P = 0.012,PP分析P = 0.011)。2.雷贝拉唑肝肠首过效应及抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究在雷贝拉唑生物肝肠首过效应研究中,经十二指肠、门静脉、外周静脉给药时AUC及Cmax均随给药剂量增加而升高(P<0.05),呈剂量依赖性;但T1/2、Tmax等参数各剂量间无明显差异(P>0.05);CL则随给药剂量增加而降低(P<0.05)。肝脏提取率分别为84.8%、81.2%,肠道提取率分别为51.2%、56%。在抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的研究中,单用雷贝拉唑及雷贝拉唑与阿莫西林、雷贝拉唑与克拉霉素、雷贝拉唑与阿莫西林、克拉霉素合用时,各组间药代动力学参数AUC、T1/2z、Tmax,CLz/F经统计分析处理差异无显著性(P>0.05)。结论(1)雷贝拉唑和埃索美拉唑能更加快速愈合溃疡,疗效优于奥美拉唑。(2)雷贝拉唑和埃索美拉唑为基础的三联疗法H.pylori根除率高,尤其在CYP2C19 homEM基因型患者,雷贝拉唑和埃索美拉唑优于奥美拉唑。(3)奥美拉唑2周溃疡愈合率受CYP2C19基因多态性影响,存在个体差异;雷贝拉唑和埃索美拉唑2周溃疡愈合率和H.pylori根除率均不受CYP2C19基因多态性影响,个体差异小。(4)IL-1B-511基因多态性对PPIs三联疗法H.pylori根除率有影响。(5)在大白兔体内经十二指肠、门静脉、外周静脉三种给药方式,雷贝拉唑药代动力学参数AUC、Cmax均呈剂量依赖性。(6)雷贝拉唑在大白兔体内经历了较广泛的首过代谢,即肠道与肝脏对其首过效应。(7)在大白兔体内,雷贝拉唑与阿莫西林、克拉霉素合用时,抗生素对雷贝拉唑药代动力学无影响。