急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者急诊或择期行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventions,PCI)过程中,心外膜血管获得血液的再灌注以后,受损心肌的功能不但未得到恢复,反而损伤加重,甚至出现梗死面积扩大等不可逆的心肌再灌注损伤。其机制主要与血管内皮功能障碍、钙超载、氧自由基生成、细胞凋亡以及炎症反应有关。冠脉无复流或慢血流现象及再灌注心律失常为心肌再灌注损伤的常见临床表现。尽管再血管化策略不断改进,发生再灌注损伤仍会带来不良的预后。如何快速、准确地预测无复流现象的发生,如何及时地识别无复流高危患者,对高危患者提前干预能否预防无复流的发生,并降低与之相关的再灌注心律失常的发生率,这些问题都尚需进一步的研究。既往建立的无复流预测模型,多存在使用复杂,预测延迟,符合率低或需依赖昂贵的设备等缺点,目前仍缺乏一个既包含了常见危险因素又临床实用,而且及时高效的评分系统。临床上常用的降低无复流发生的药物如地尔硫卓、维拉帕米、腺苷和硝普钠等均不同程度存在减慢心率,降低血压等副作用,使本已存在缺血的心肌微循环灌注进一步下降,临床应用受到限制。因此,寻找既能提高STEMI患者PCI后心肌灌注水平、改善微循环,保护心功能,又可减少或避免血流动力学恶化的安全有效的药物治疗方案是临床工作中亟待解决的问题。我中心既往进行的基础及临床研究发现冠脉内应用山莨菪碱可以改善STEMI急诊直接PCI患者的冠脉微循环,提高冠脉灌注压力,有效防治无复流,特别是对于合并心动过缓或血压偏低的急性心梗患者,联合使用山莨菪碱及地尔硫卓等药物能否达到既保障前向灌注,又不引起血流动力学改变的“强强联合”效果,是否具有安全性及有效性,均尚未可知。本研究旨在心肌梗死初期建立新型床旁方便可用的无复流风险评分系统,对无复流的发生进行危险分层,探讨无复流独立危险因素的预测概率及其重要性,观察预防性冠脉内注射山莨菪碱对高危急性STEMI患者行PCI治疗发生心肌灌注损伤的作用,以及冠脉内联合注射山莨菪碱及地尔硫卓对STEMI行急诊直接PCI治疗的患者心肌灌注的影响,为临床提供预防再灌注损伤的新措施,降低并发症发生,改善预后。本研究包括三个部分:第一部分急性STEMI患者PCI治疗中无复流现象的风险评估目的:探讨急性STEMI患者急诊或择期行PCI术中出现无复流的相关危险因素,在心肌梗死初期建立新型床旁方便可用的无复流风险评分系统,对无复流的发生进行危险分层,并分析无复流独立危险因素的预测概率及其重要性。方法:收集白求恩国际和平医院心内科2012年1月至2012年12月成功行介入治疗的急性STEMI患者数据为模型组,根据PCI术中急性心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级和TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade,TMPG)结果将病人分为两组,无复流组和正常血流组。冠状动脉前向血流TIMI≤2级或TIMI 3级而TMPG分级<2级诊断为无复流。比较两组患者基本临床资料、实验室检查、冠状动脉造影特点、手术相关资料的差异,分析STEMI患者PCI术后出现无复流的危险因素。对模型组发生无复流的危险因素采用二项多变量logistic回归研究的方法,筛选独立危险因素,分类回归树分析无复流独立危险因素的预测概率及其重要性。按照logistic模型的优势比(Odds ratio,OR)对临床相关危险因素进行风险赋值,建立无复流风险评分系统,对发生风险进行分层,筛选出无复流高风险的STEMI患者。以2013年1月至2013年06月接受急诊直接PCI治疗的急性STEMI患者为验证组,收集患者的无复流相关因素的临床资料(根据模型组单因素分析结果选取)。采用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验分别在模型组和验证组中进行评分系统真实性及可靠性的评价。结果:PCI术后造影无复流的发生率为37.5%。通过单因素分析显示,年龄、性别、Killip分级、直接PCI、发病至球囊扩张病变时间、是否溶栓、梗死相关血管、PCI术前TIMI血流分级及血栓负荷积分与PCI术中发生无复流有关(P<0.05)。血栓抽吸、PCI前置入经皮主动脉球囊反搏泵、应用临时起搏器为发生无复流后常用的措施,与PCI术后发生无复流有关(P<0.05)。无复流组中性粒细胞百分比、中性粒细胞数、淋巴细胞计数均高于正常血流组(分别为67.1%vs 62.6%,P<0.0001;6.3 vs 5.3,P=0.0004;1.6 vs 1.9,P=0.001)。模型组多变量logistic回归分析显示女性(OR=0.639,P=0.045)、Killip分级≥2级(OR=3.548,P<0.001)、PCI术前TIMI血流分级≤2级(OR=0.817,P=0.038)、PCI术前血栓负荷积分≥4分(OR=2.910,P<0.001)及发病至球囊扩张病变时间>6小时(OR=1.485,P=0.083)为急性STEMI介入治疗中发生无复流的独立危险因素。ROC曲线下面积0.720(95%CI:0.675-0.765),准确性为中等。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价得出:X2=1.027,P=0.994,提示预测值与实际值无显著差异。分类回归树分析显示Killip分级≥2级的患者PCI术中发生无复流的概率是Killip分级为1级患者的2倍(73.2%vs 33.3%),而Killip分级1级的患者术中不发生无复流现象的概率是Killip≥2级者的2.5倍(66.7%vs26.8%),差异具有统计学意义(P=0.030)。对于Killip分级1级的患者,PCI术前血栓负荷积分≥4分的患者无复流现象发生的概率是血栓负荷<4分患者的2倍(P=0.023)。Killip分级是判断PCI术后无复流现象是否发生最强的预测因子,血栓负荷为重要的预测因子。无复流现象危险因素评分:女性记为1分、Killip分级≥2级记为4分、PCI术前TIMI血流分级≤2级记为1分、PCI术前血栓负荷积分≥4分记为3分、发病至球囊扩张病变时间>6小时记为2分。无复流现象风险分层:总分值<2分为低风险级别,2-5分为中风险级别,>5分为高风险级别。验证组二项logistic回归分析的ROC曲线下面积0.911,准确性为优;Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价预测值与实际值无显著差异(X2=2.550,P=0.636)。分别比较验证组killip分级、血栓负荷、评分、危险分层的ROC,显示无复流现象危险因素评分的ROC曲线下面积最大(c-statistic=0.890,95%CI:0.822-0.959)。结论：1女性、Killip分级≥2级、PCI术前TIMI血流分级≤2级、PCI术前血栓负荷积分≥4分及发病至球囊扩张病变时间>6小时是急性心肌梗死介入术中发生无复流现象的独立危险因素。2 PCI术前Killip分级是判断急性心肌梗死介入术中发生无复流现象的最强预测因子,血栓负荷是发生无复流现象的重要预测因子。3根据无复流现象评分系统进行风险评分有助于识别急性心肌梗死介入术中发生无复流现象的高危患者。第二部分山莨菪碱对高危急性STEMI患者直接PCI治疗的心脏保护效应目的:探讨预防性冠脉内注射山莨菪碱对无复流危险分层高危的急性STEMI患者行PCI治疗中心肌再灌注损伤的作用。方法:本研究为前瞻随机安慰剂对照研究,入选患者为2013年6月至2013年12月行急诊直接PCI治疗的STEMI患者。按照基于第一部分五项临床因素的无复流现象危险评分对受试患者进行危险分层。冠脉造影后将符合入选条件的患者按1:1随机分为山莨菪碱组与对照组。山莨菪碱组(n=122):在导引导丝通过梗死相关冠脉病变或球囊扩张后,支架植入前给予冠脉内注射山莨菪碱,每次200ug,直至总量达2mg或心率上升至120次/分;对照组(n=122):给予盐水5ml。两组冠脉内给药时均需TIMI血流>0级。观察两组患者基本临床资料、实验室检查、冠状动脉造影特点、手术相关资料和随访结果,主要终点为支架术后无复流现象的发生率(定义为TIMI分级<3级),次要终点为支架术后2小时监护记录观察到的心律失常发生率。结果:基线临床特点包括无复流现象危险分层、冠脉造影特点,两组差异均无统计学意义。冠脉再灌注前两组均有70-80%的患者未达到TIMI血流3级,PCI后仍未达到3级的患者有86例(占入选患者总数的35.2%),其中无复流危险分层在高危的患者占比例最高,低中高危分别占入选患者总数的2.9%,4.1%,28.3%(X2=66.6,P=0.000)。山莨菪碱组无复流危险分层为高危的患者PCI后TIMI血流小于3级的比例低于对照组(24.6%vs32.0%,RR:2.507,95%CI:1.124 to 5.591,X2=5.157,P=0.023)。二项logistic回归分析显示无复流现象危险评分ROC曲线下面积为0.815,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验值为0.529。支架植入后2小时内观察到山莨菪碱组有8例发生室性期前收缩,而对照组有30例(6.6%vs 24.6%,X2=15.086,P=0.000)。室性心动过速的发生山莨菪碱组也明显低于对照组,分别为10例和22例(8.2%vs 18.0%,X2=5.179,P=0.023)。对照组有1例患者发生室颤,经电除颤后恢复窦性心律。缓慢性心律失常的发生在山莨菪碱组有11例,对照组有31例(9%vs25.4%,X2=11.504,P=0.001),其中中危患者在山莨菪碱和对照组分别为2例(1.6%)和12例(9.8%)(P=0.009),高危患者分别为6例(4.9%)和14例(11.5%)(P=0.046)。山莨菪碱组高敏CRP水平明显低于对照组(12.1±17.7vs 19.5±31.7,t=-2.248,P=0.026),在高危患者更明显,分别为(9.3±14.5 vs27.6±38.6,t=-3.335,P=0.002)。高危患者术后一周时超声心动图结果显示左室射血分数在山莨菪碱组有高于对照组趋势,两组分别为(56.4±10.9%,53.2±8.7%,t=-1.699,P=0.092),短轴缩短率分别为(30.2±5.3 28.0±6.4,t=-2.028,P=0.045)。两组患者磷酸肌酸激酶-MB峰值、肌钙蛋白峰值及其它生化指标差异无明显统计学意义。6个月随访显示山莨菪碱组MACE事件发生率有低于对照组的趋势,两组分别为5.7%和9.0%(P=0.463)。Kaplan–Meier生存曲线评估随时间累积无MACEs生存率的比较差异无统计学意义(log-rank X2=2.515,P=0.113)。结论：1急性STEMI患者直接PCI术中预防性冠脉内注射山莨菪碱,有助于提高即刻心外膜血流及心肌再灌注水平,特别是在无复流危险分层高危的患者中作用最明显。2冠脉内注射山莨菪碱可预防急性STEMI患者直接PCI术中室性心律失常及心动过缓的发生,在无复流危险分层高危的患者中再灌注心律失常的保护作用更为显著,而且有改善心脏重构的趋势。3急性STEMI患者直接PCI术中预防性冠脉内注射山莨菪碱有改善中期预后的趋势。第三部分山莨菪碱联合地尔硫卓对急性STEMI患者直接PCI治疗的心目的:探讨冠脉内联合注射山莨菪碱与地尔硫卓对急性STEMI患者直接PCI治疗术后即刻的造影结果及临床预后的影响。方法:本研究为前瞻性随机对照研究,将2012年1月至2014年1月急性STEMI行直接PCI术的患者随机分为联合给药组和地尔硫卓组。联合给药组(n=54):先后冠脉内给予注射山莨菪碱1mg/5ml,地尔硫卓2mg/5ml,具体操作为导引导丝通过梗死相关冠脉病变或球囊扩张后,先给予山莨菪碱,每次注射500ug至总量1mg,后给予地尔硫卓,每次注射500ug至总量2mg;地尔硫卓组(n=54):先给予盐水5ml,后给予地尔硫卓2mg/5ml,每次注射500ug至总量2mg;两组冠脉内给药时均需TIMI血流>0级。主要终点为直接PCI术后即刻无复流现象的发生率(定义为TIMI分级<3级)。根据造影结果记录TIMI血流,TMPG及校正的TIMI血流计帧数(corrected TIMI frame count,c TFC)。入院前及术后90分钟记录心电图,以ST段抬高最大的单导联ST回落作为评价心肌灌注的间接指标,术前及术后检测心肌酶和肌钙蛋白I,超敏C反应蛋白,氮末端前体脑钠肽(NT-pro BNP),发病一周及出院后6个月行超声心动图检查。次要终点为6个月MACEs。统计分析在SPSS 19.0和Med Calc 12.3.0统计软件辅助下完成。结果:两组基线临床资料无统计学差别。PCI后联合给药组有50例患者TIMI血流达到3级,而地尔硫卓组为41例(92.6%vs 75.9%;P=0.032)。冠脉内联合注射比单纯地尔硫卓注射获得更低的术后即刻c TFC结果(30 vs 44,P<0.0001)。冠脉内联合注射山莨菪碱和地尔硫卓组有37例PCI术后即刻观察到的TMPG达3级,而地尔硫卓组为25例(68.5%vs46.3%,P=0.032)。术后单导联ST段抬高完全回落(>70%)在联合给药组为40例,地尔硫卓组为25例(74.1%vs 46.3%,X2=10.017,P=0.007)。术后一周联合给药组NT-pro BNP水平有低于地尔硫卓组趋势(1306 vs 2334,P=0.067),高敏CRP水平明显低于地尔硫卓组(7.7±0.8 vs 9.3±1.1,P<0.001)。联合给药组缓慢心律失常及快速心律失常发生率均低于地尔硫卓组(分别为7.4%vs 24.1%,P=0.032;3.7%vs 18.5%,P=0.029)。两组之间非心脏相关的并发症发生率基本相同。无出血事件、造影剂肾病及院内死亡。随访6个月时联合给药组患者超声心动图结果显示左室射血分数平均为59.2±12.3%,而地尔硫卓组患者为51.2±13.4%(P=0.002)。6个月随访Kaplan–Meier生存曲线评估联合终点随时间累积无MACEs生存率的比较差异无统计学意义(log-rank检验,X2=2.853,P=0.091)。1预防性冠脉内联合应用山莨菪碱与地尔硫卓可明显提高急性STEMI患者直接PCI术中即刻的冠脉心外膜血流和心肌再灌注水平,阻抑心肌坏死,降低炎症反应。2预防性冠脉内联合应用山莨菪碱与地尔硫卓可降低急性STEMI患者直接PCI术中心律失常的发生,具有较好的可行性和安全性。3中期随访显示直接PCI治疗中预防性冠脉内联合应用山莨菪碱与地尔硫卓有助于改善急性STEMI患者的心脏重构,保护心功能。