乳腺癌是世界上最普遍的肿瘤类型之一，是女性发病率最高的恶性肿瘤。虽然近年来乳腺癌的临床治疗发展较快，但是预后仍然较差，极易复发和转移，尤其是三阴性乳腺癌，因此死亡率一直居高不下。研究发现，肿瘤细胞中过量表达的CRM1与肿瘤细胞的恶性增殖、抗凋亡、耐药性等密切相关，因此CRM1被认为是一个潜在的抗肿瘤靶点。然而，现有的CRM1抑制剂都不能有效发挥作用，因此寻找或设计出新型可逆CRM1抑制剂对于肿瘤治疗具有十分重要的意义。　　在本研究中，我们首先通过计算机虚拟筛选找到了CRM1新型抑制剂，随后以乳腺癌细胞为实验对象，探索了其对乳腺癌细胞系的抑制作用及机制。最后，通过动物实验评估了该抑制剂的体内抗乳腺癌效果及对宿主的安全性。　　研究主要得到以下结论：　　（1）根据LMB与CRM1的作用机制，设计了一系列亲电性药效团，通过基于Pubchem数据库和FIPSDock的虚拟筛选，得到了CRM1的靶向小分子抑制剂天然产物LFS-01，同时，证明了LFS-01通过与CRM1疏水槽的活性氨基酸Cys528共价结合而靶向CRM1。　　（2） LFS-01可以有效抑制MDA-MB-231、MCF-7、BT-474等乳腺癌细胞系的活性，72h的半数抑制浓度（IC50）分别为11.72μM、20.29μM、15.76μM；同时，乳腺癌原代细胞对LFS-01的敏感性比临床化疗药物表柔比星、多西他赛、卡铂、卡培他滨更高。　　（3）在MDA-MB-231细胞中，LFS-01通过抑制CRM1介导的出核转运，使Nrf2进行核积聚，促进p62的转录和表达，p62增加又进一步激活Nrf2，该环路促进了肿瘤细胞持续进行自噬。这种作用具有时间和浓度依赖性。　　（4）在MDA-MB-231人乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，灌胃方式给药的LFS-01发挥了一定的体内抗肿瘤作用，但活性明显弱于尾静脉注射方式给药的盐酸表柔比星；然而LFS-01对裸鼠的安全性较好。　　本研究为乳腺癌的安全靶向治疗提供了新的策略，尤其是三阴性乳腺癌。