吉非替尼是一种小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,是治疗非小细胞肺癌的一线口服药物。相比传统治疗方案,吉非替尼有很大优势。但是吉非替尼在晚期非小细胞肺癌患者中产生了耐药性,第二代EGFR抑制剂具有较大的局限性,第三代抑制剂目前还处于临床阶段,因此针对吉非替尼进行一些结构改进以提升其生物活性具有重要意义。本文以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料,通过闭环形成喹唑啉酮,酸性条件下脱去甲基,醋酸酐对酚羟基进行保护,氯化亚砜氯代,再与苯胺结构偶联形成6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉。将乙酰基脱除形成中间体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉。然后再引入吡咯烷长链基团,期望改善吉非替尼的生物活性。本文总共合成B1-B9九种吉非替尼吡咯烷类似物,所有目标化合物经过1HNMR,13CNMR,HRMS等结构确证。采用酶联免疫吸附法和SRB测试法对所得目标化合物进行了体外生物活性测试,测试结果显示九种吉非替尼吡咯烷类似物对激酶和部分癌细胞的抑制活性总体上优于吉非替尼,其中B5、B8对EGFR激酶以及A431,MDA-MB-231和A549癌细胞系的体外抑制活性最高。B5、B8对EGFR激酶的IC50分别为33.1nM、17.7nM,对A431,MDA-MB-231 和 A549 癌细胞系 IC50 分别为 0.35μM、11.1μM、2.9μM 和 0.19μM、25.8μM、2.6μM。所以可以通过引入含氟和烷羟基的吡咯烷基团来改善吉非替尼的抑制活性。