基于细胞因子及病情活动度相关列线图的建立以及对预测传统DMARDS药物治疗类风湿关节炎的临床反应的初步研究

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研究目的:类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种慢性自身免疫病,若不积极有效治疗,患者容易出现功能障碍,最终导致关节残疾,极大影响患者的生活质量。RA的核心治疗原则是在尽快的时间内达到缓解。根据患者的危险因素预测患者对治疗的临床反应对于治疗方案的选择非常重要。在这里,我们旨在验证细胞因子在RA中的预后价值,并建立基于白细胞介素-6(IL-6)、半乳糖凝集素-9(Gal-9)以及疾病病情活动度相关的列线图,来预测传统合成的改善病情类抗风湿药物(csDMARDs)治疗类风湿关节炎的临床反应,并尝试在疾病早期甄别筛选应答不良的患者。研究方法:收集2014年6月至2020年6月就诊于山东大学齐鲁医院医院风湿科门诊的类风湿关节炎患者,并使用1987年美国风湿病协会(ACR)制定的RA分类标准、2010年ACR和欧洲抗风湿病联盟提出的新的分类标准进行评估。一共有184例中、高疾病活动度(DAS28-ESR>3.2)的患者纳入研究。使用R语言随机将129名患者分配到开发队列,55名患者分配到验证队列。所有入组患者给予甲氨蝶呤(MTX)、硫酸羟氯喹(HCQ)、他克莫司(FK506)、艾拉莫德(T614)等常用的csDMARDs药物治疗。在入组时详细询问并记录患者信息、与患者目前病情活动度相关的基本指标、既往用药情况、既往病史等信息并留取患者血样。计算患者28个关节疾病活动度(DAS28)并规律随访,酶联免疫吸附测定法检测多种细胞因子在RA患者血浆中的表达。K-M分析基线细胞因子水平对首次缓解时间的预测能力。使用Lasso回归和Cox回归分析从基线中筛选最重要的变量建立预测模型并绘制列线图。C-index、时间依赖ROC曲线、校准分析和决策曲线分析来判定模型的判别力、稳定性和临床实用性。根据列线图进一步计算每个个体的风险评分,并使用K-M分析高低风险患者首次缓解时间的差异。结果:Kaplan-Meier分析显示,Gal-9及IL-6对预测患者的首次缓解时间有较高的判别能力。Lasso回归和Cox回归分析筛选发现患者年龄CRP、IL-6、Gal-9、HAQ和DAS28-ESR是与患者临床反应密切相关的重要预后因素,尤其是Gal-9。多变量Cox回归分析显示,IL-6≤9.04pg/ml(HR=0.54,95%CI:0.31-0.95),Gal-9≤4490pg/ml(HR=0.43,95%CI:0.21-0.89)的患者对csDMARDs药物的应答反应较好。我们用这6个预后因素构建了列线图来预测csDMARDs治疗后的临床反应。我们的模型在开发队列(C指数0.729)和验证队列(C指数0.710)均具有良好的辨别能力。校准曲线以及决策曲线分析(DCA)表明,列线图在预测缓解率方面具有显著的稳定性和临床实用性。结论:我们筛选并构建了一个基于细胞因子和病情活动度的列线图,该列线图可以预测RA患者经csDMARDs治疗后的临床反应。使用这个简单易用的模型,在基线检验细胞因子水平,可以确定单个患者的缓解率,并有助于早期识别高危患者。
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