IGF1/IGF1R/STAT3信号通路介导的IFITM2促进胃癌生长及转移的研究

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研究背景及目的:胃癌在全球是死亡率最高的肿瘤之一。据统计,目前仅有20%的胃癌患者能在其早期接受根治性手术治疗,而绝大多数胃癌患者往往到了晚期才被确诊,此时只能采取姑息性治疗,并且预后不良。侵袭转移被认为是胃癌患者预后不良的主要因素之一,但其具体机制尚不明确,因此,探究相关的机制并寻找胃癌新的预后分子及治疗靶点具有非常重要的意义。上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)被认为是上皮源性恶性肿瘤发生侵袭及转移的起始步骤之一。多种因素均可诱导EMT的发生,但具体机制尚不明确。目前认为在肿瘤进展的过程中,EMT是肿瘤细胞对肿瘤微环境的各种刺激做出的反应的一种重要模型。当胃癌细胞接受肿瘤微环境中多种生长因子的信号刺激时,肿瘤细胞失去细胞间连接,获得迁移和浸润的潜能,进而促进肿瘤的进展。胰岛素样生长因子1(Insulin-like Growth Factor,IGFI)信号通路也已被证实能促进胃癌的形成及转移。然而,IGF1信号通路在胃癌中发挥恶性生物学功能的具体相关机制目前仍不明确。干扰素诱导的转膜蛋白 2(Interferon-induced transmembrane protein 2,IFITM2),又称1-8D,归属于干扰素诱导的转膜蛋白家族(Interferon-induced transmembrane proteins,IFITMs)。该家族还包括 IFITM1(9-27)及 IFITM3(1-8U),位于人类11号染色体的18kp片段上,家族成员间具有高度的同源性。目前该家族的研究主要集中在其抗病毒的作用,而针对其在肿瘤领域中的研究尚处于起步阶段,尤其IFITM2更鲜有报道。近年多项研究发现,IFITM家族中的IFITM1、IFITM3均可通过介导EMT的过程促进胃癌细胞的迁移和侵袭。但IFITM2的研究甚少,尤其是其在胃癌中的作用目前尚未见报道。因此,本实验拟探究IFITM2在胃癌中的作用,明确其是否可调控EMT促进胃癌侵袭及转移,以及IGF1是否可诱导IFITM2介导的胃癌侵袭转移。本研究为阐明IFITM2促进胃癌生长及转移的具体机制奠定了基础,并为后续研发针对胃癌靶向治疗新的高效靶点提供全新的思路。研究方法:本研究利用生物信息学(TCGA数据库)、Western Blot(WB)及免疫组织化学染色等方法,对胃癌样本中IFITM2的表达进行分析;利用siRNA干扰技术、慢病毒侵染实验及一系列其他分子细胞学技术,探究IFITM2在体内外对胃癌的具体作用及相关机制。研究结果:通过本研究,我们首次发现:(1)IFITM2在胃癌中高表达,并与临床资料的病理特征及不良预后相关;(2)IFITM2促进胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭及EMT;(3)IFITM2促进体内胃癌细胞的生长及转移;(4)IGF1/IGF1R/STAT3信号通路上调IFITM2的表达;(5)IFITM2促进胃癌细胞IL-6的表达及自分泌。研究结论:IGF1/IGF1R/STAT3信号通路介导的IFITM2促进胃癌的生长及转移。
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