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文拉法辛(venlafaxine,又名万拉法新、博乐欣)是一种新二环结构的苯乙胺抗抑郁药,具有NE和5-HT双重摄取和抑制作用。在临床广泛应用中,发现药物治疗剂量存在较大差异,文拉法辛的有效剂量可以在75—450mg/d之间变化,药效和血药浓度不一致,为进一步了解文拉法辛药代动力学特点和跨BBB能力,我们从药代动力学和跨BBB动力学两个方面进行研究,以全面了解给药物的特点,并指导临床合理应用该药物提供理论依据。建立了文拉法辛在生物样品中的高效液相色谱法测定方法,方法的日内、日间精密度均小于10%,在0.25～32.00μg·ml-1范围内,血浆中文拉法辛浓度与峰面积的线性关系良好;在0.05～6.40μg·g-1,脑组织中文拉法辛浓度与峰面积也呈良好线性关系。血浆平均回收率是89.4%,最低检测浓度为0.15μg/ml。脑匀浆平均回收率是93.3%,最低检测浓度为0.25μg·g-1,血浆样品在室温放置1天,4℃、-20℃条件下储存2周稳定,脑组织样品只适合在-20℃储存2周。大鼠尾静脉注射单次注射文拉法辛10mg·kg-1后,文拉法辛在体内的药代动力学符合二房室开放模型。分布相半衰期t1/2α为5.46±4.33 min,表观分布容积较大,VB为2.4±0.29 L·kg-1,约为机体总含水量的4倍,生物半衰期t1/2β为65.18±12.88 min,CLs为0.026±0.005 L·kg-1·min-1,提示文拉法辛在大鼠体内分布较广,消除快,物质蓄积性弱。并且文拉法辛在脑组织的分布具有选择性,透血脑屏障的能力较强,无明显吸收过程。大鼠单次灌胃50mg·kg-1、100mg·kg-1、200mg·kg-1的内文拉法辛后,文拉法辛在大鼠体内的血药浓度-时间曲线为双峰曲线或单峰曲线,达峰时间Tmax1为10～30min,Tmax2为60～120 min,t1/2ke为20～317 min,生物利用度为1.8%～42.4%,AUC随剂量增加而增加、F随剂量增加而增加。灌服相同剂量的文拉法辛,大鼠血浆中文拉法辛的药-时曲线变化差异较大,这种差异在很大程度上与临床治疗过程中存在的现象一致。文拉法辛联合ZnCl2灌胃后,文拉法辛在第一个部位的吸收减慢,而在第二个部位的吸收增强。提示Zn2+抑制了文拉法辛在第一个部位的吸收,却可以促进在第二个部位的吸收。AUC增大,F增加,提示Zn2+可促进文拉法辛的吸收,从而可能增强文拉法辛的抗抑郁作用。采用大鼠原位脑灌流方法,以及多点吸收分析的动力学模型研究了文拉法辛跨BBB转运的动力学特征。结果显示文拉法辛在不同浓度(0.5、2.5和12.5μg·mL-1)灌流条件下,能够被吸收进入脑实质,跨BBB单向转运速度常数Kin随灌流浓度的增加而减小,在低浓度0.5μg·mL-1,Kin高达1.13 mL·min-1·g-1,约为灌流速度(1.6 mL·min-1·g-1)的70%。但是,当灌流浓度增加5倍和25倍时,Kin分别降至0.53和0.31 mL·min-1·g-1,,分别为灌流速度的33%和19%。不同灌流浓度的Vi依次为-4.7、-1.08、-0.37 ml·g-1,其绝对值分别约为脑体积的4.7、1.1、0.4倍,表明脑组织对灌流液中文拉法辛有“富集”作用,并且这种“富集”作用随剂量的增加而减少。结果表明,文拉法辛跨BBB转运属于被动扩散的膜限速模型。