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SUMO修饰是一种保守的蛋白质翻译后修饰,可通过改变底物蛋白的构象、结合、定位或稳定性,参与调控细胞周期、基因转录、染色质重塑、干细胞干性维持及分化、DNA损伤修复及核糖体生物合成等。既往研究表明,SUMO修饰与转录抑制密切相关。组蛋白的翻译后修饰,特别是组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化,被认为是调控转录的一大因素。因此,我们研究重点是SUMO修饰与组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化之间的交互调控作用。我们前期的研究表明,PIASxβ特异性介导的HDAC1/2 SUMO修饰增强其组蛋白去乙酰酶活性,导致组蛋白乙酰化水平降低。我们进一步通过Ch IP-Seq证实SUMO修饰促进HDAC1/2组蛋白去乙酰化酶活性,同时RNA-Seq表明HDAC1/2 SUMO化抑制细胞整体转录。根据文献报道,我们构建了HDAC1/2SUMO修饰位点突变体(HDAC1 K444R/K476R、HDAC2 K462R)。该突变使HDAC1/2的SUMO修饰水平显著降低,不改变其亚细胞定位,但降低其蛋白稳定性。同时,HDAC1/2 SUMO修饰突变体不影响含HDAC1/2复合体的形成。此外,HDAC1/2 SUMO修饰突变体在染色质上的富集显著减少。由此表明,SUMO修饰一方面增加了HDAC1/2的蛋白稳定性,另一方面促进了其在染色质上的富集,增加了其与底物的结合,从而增加其去乙酰化酶活性。已有研究报道SENP1可以去除HDAC1的SUMO修饰,但并未证实SENP1去除HDAC1 SUMO修饰后是否影响其组蛋白去乙酰化酶活性。外源过表达SENPs(SENP1-7),发现SENP6能显著增加组蛋白乙酰化水平,且SENP6调控组蛋白乙酰化水平依赖其去SUMO酶活性。进一步的研究发现,SENP6能特异性去除HDAC1/2的SUMO修饰,且导致HDAC1/2蛋白稳定性降低,在染色质上的富集减少。此外,我们通过细胞增殖实验发现,在293T细胞中外源过表达SENP6,细胞增殖受到抑制。这提示我们,SENP6可能通过调控HDAC1/2组蛋白去乙酰化酶活性参与肿瘤的发生、发展的过程。总之,我们的研究为SUMO修饰调控组蛋白乙酰化提供了一种新见解。既往研究发现,许多组蛋白甲基转移酶(HMTs)和组蛋白去甲基转移酶(HDMs)是SUMO修饰的底物,但SUMO修饰是否调控组蛋白甲基化水平的研究尚不十分明确。因此,我们探究SUMO修饰能否通过影响HMTs或HDMs调控组蛋白甲基化。通过外源过表达SUMO-1蛋白及SUMO修饰的唯一E2结合酶UBC9,Western blot检测组蛋白甲基化水平(H3K4、H3K9、H3K27和H3K36)。研究发现,过表达SUMO-1和UBC9能够特异性升高H3K4me3水平,敲低UBC9能特异性降低H3K4me3水平。进一步的研究发现,H3K4me3甲基转移酶MLL/SET1复合体的共同亚基WDR5能够发生SUMO修饰。SUMO修饰整体水平的改变不影响WDR5的转录水平,WDR5的SUMO化促进其蛋白稳定性。该研究仍需许多后续工作,但也表明,SUMO修饰可能通过对靶蛋白稳定性的调控,从而影响组蛋白甲基化。