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背景:精神分裂症（schizophrenia,SZ）是一种严重的神经精神疾病。临床特征主要是以幻觉、妄想和精神运动性兴奋等为主的阳性症状和（或）以情感淡漠、情感迟钝、社交退缩、意志减退等为主的阴性症状。精神分裂症时点患病率约1%,终身患病率略高于时点患病率。尽管新技术发展提高了人们对精神分裂症的认识,但其病因和发病机制仍不清楚。目前,精神分裂症的诊断主要依靠临床医师的精神访谈和检查,尚未找到有效的客观诊断指标。这种根据现象学诊断的综合征在病因、病理机制和治疗反应的生物特性方面可能存在较大差异,因此寻找敏感和特异的生物标志物,提高SZ诊断的生物学同质性已成为目前研究热点。研究显示,ncRNA以表观遗传修饰的方式在生物学调控中发挥重要作用。circRNA是一种具有环形特征的真核RNA,能够抵抗RNase R的降解,在人类基因表达中发挥着多种生物功能。它在哺乳动物脑内尤其丰富,参与了包括突触可塑性在内的多个生物学过程,可能在精神障碍中发挥作用。且circRNA具备作为理想生物标志物的特点:性质稳定、不易酶解、采集测量方便等。此外,中枢神经系统（CNS）疾病多呈现一定程度的血脑屏障受损,导致小分子进入血液和脑脊液,使circRNA有成为CNS疾病的非侵入性生物标志物的可能性。一项重要研究表明,Cdr1as基因组敲除小鼠的感觉门控通路受损,这通常出现在人类神经精神疾病过程中。上述证据为circRNAs可能参与精神分裂症的发病提供了间接的证据,考虑到被诊断为SZ的个体存在强烈的前脉冲抑制缺陷,我们推测一些circRNAs可能参与了SZ的发病机制。但目前为止,关于circRNA与SZ直接关系的研究尚未见报道。考虑到外显子circRNAs在细胞中稳定性高,我们选择PBMCs（peripheral blood mononuclear cells,外周血单核细胞）作为样本。目的:探讨SZ患者PBMCs是否存在差异表达circRNAs,评估其作为SZ诊断生物标志物的潜在可能性;预测差异表达circRNAs的miRNA结合位点对应miRNA的靶基因,并探求其生物学功能;考察SZ患者差异表达circRNAs对SZ与抑郁症、强迫症、双相情感障碍的鉴别诊断价值;探索奥氮平治疗对差异表达circRNAs表达水平的影响,评估其作为SZ效预测生物标志物的潜在可能性。方法:首先,以性别和年龄分层抽样法选取9例SZ患者和9例健康对照组（healthy control,HC）,以微阵列筛选两组样本差异表达的circRNAs,然后采用实时定量逆转录PCR（qRT-PCR）技术在较大的样本量中（SZ（n=102）,HC（n=103））验证并评估其对SZ的诊断价值;再采用TargetScan、miRBase、miranda等3个软件对hsacircRNA104597的5个结合位点（hsa-miR-659-3p,hsa-miR-548d-5p,hsamiR-651-3p,hsa-miR-548c-5p,hsa-miR-548a-5p）的靶基因合集进行了GO（Gene Ontology,基因本体论）功能注释和KEGG（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,京都基因与基因组百科全书）信号通路富集分析;随后选择SZ患者、抑郁症患者、强迫症患者及双相障碍患者各40例,以qRT-PCR检测5个SZ差异表达circRNAs在上述疾病中的表达;最后,以随机数字表法选取30例符合入组标准的SZ患者,给予奥氮平单药治疗,随访8周考察药物对差异表达circRNAs的影响。结果:1.circRNA芯片筛查发现9个差异表达的cirRNAs,其中6个表达上调,3个表达下调。qRT-PCR验证了5个差异表达的cirRNAs,其中3个circRNAs（hsacircRNA101836、hsacircRNA102101和hsacircRNA104597）表达显著下调（P<0.001）,2个circRNAs（hsacircRNA103704和hsacircRNA103102）表达显著上调（P<0.001）。5个circRNAs在患者组内的不同年龄和性别间差异无统计学意义（P>0.05）。ROC曲线分析显示hsacircRNA102101、hsacircRNA104597、hsacircRNA101836曲线下面积（AUC）分别为0.6376、0.8848、0.6397。联合ROC曲线AUC为0.8967。2.差异表达hsacircRNA104597靶基因的GO功能注释和KEGG信号通路富集分析显示,三种软件共预测出223个miRNA靶基因;hsa-miR-659-3p,hsa-miR-548d-5p,hsa-miR-651-3p,hsa-miR-548c-5p和hsa-miR-548a-5p的靶基因涉及广泛的GO生物学过程,包括多项与中枢神经系统相关的条目;靶基因所涉及的多条KEGG信号通路与精神分裂症关系密切。3.与SZ组比较,MDD组hsacircRNA102101、hsacircRNA101836和hsacircRNA104597等3个circRNAs表达水平明显上调,均具有SZ和MDD鉴别诊断价值;OCD组hsacircRNA102101和hsacircRNA104597表达水平明显上调,且具有SZ和OCD鉴别诊断价值;BP组hsacircRNA102101和hsacircRNA104597表达水平显著上调;hsacircRNA103704和hsacircRNA103102表达水平显著下调;除hsacircRNA103704外,其余3个有SZ和BP鉴别诊断价值。4.与治疗前比较,治疗4周末PANSS量表总分及各项分量表、各因子评分均出现显著下降（P<0.01）;治疗8周末PANSS量表总分及各项分量表、各因子评分均出现显著下降（P<0.001）。单因素重复测量方差显示,hsacircRNA101836、hsacircRNA103704和hsacircRNA104597等3种circRNA在不同时间点的表达水平有显著差异（P<0.01）。Bonferroni验后多重比较显示,仅有hsacircRNA104597的表达水平在治疗8周后（0-8周）出现显著差异（上调）（P<0.001）。hsacircRNA104597的ΔΔCt值与PANSS量表阳性症状因子分、激活性因子分、偏执因子分及攻击性因子分的变化值呈显著正相关（P<0.05）。结论:hsacircRNA104597有成为精神分裂症诊断及疗效评估生物标志物的潜在可能性,可能在精神分裂症的病理机制中发挥重要作用。hsacircRNA102101和hsacircRNA104597,尤其是hsacircRNA102101可在精神分裂症与抑郁症、强迫症及双向情感障碍的鉴别诊断中发挥作用。