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1.研究目的 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease AD）是全球人口老化的重要因素,而AD在我国的发病率迅速上升。它是一种严重的中枢神经退行性疾病,对整个社会和每个人的家人来说都是一种巨大的压力。但是,目前还没有一种能对AD进行治疗的办法,其病因尚不清楚。AD病人的脑部和血清中IL-1β指标（Interleukin-1β,IL-1β）的表达明显增高,其诱发神经性损伤的可能机理也随之引起了研究人员的注意。许多实验结果表明,在AD发病过程中,组织内的炎症因子IL-1β及细胞焦亡相关蛋白GSDMD、GSDMD-N活化是AD发病的主要原因。本研究通过观测HIIT对转基因模型小鼠认知功能障碍的影响,以及通过检测血清中炎症相关因子IL-1β以及海马区炎症相关因子IL-1β和细胞焦亡相关蛋白GSDMD、GSDMD-N的含量变化,旨在探讨HIIT对阿尔茨海默病认知功能障碍的影响及其可能的治疗机制,初步探索HIIT对AD的积极影响是否与细胞焦亡有关,为阿尔茨海默症的临床应用奠定了基础。2.研究方法 将12只6月龄成年C57雄性小鼠,作为野生对照组（WC）,24只6月龄雄性APP/PS1转基因模型小鼠24只,随机将其中12只分为转基因模型对照组（NC）、另外12只为高强度间歇训练组（H）,H组适应性喂养3d后开始按照制定的高强度间歇训练方案在跑步机上进行运动,训练由开始5分钟的热身、正式训练和结束5分钟的恢复构成,训练组小鼠热身和恢复以40%Smax的速度进行,正式训练时训练组小鼠85%Smax的速度进行1.5min的高强度跑,随后45%Smax的速度进行2min的主动恢复,共进行9组,总耗时41.5分钟,隔天训练一次,共训练干预8周;野生对照组、转基因模型组不进行运动训练。8周干预完成后,采用Morris水迷宫用于检测APP/PS1转基因模型小鼠学习记忆和空间探索能力的变化;采用HE染色用于检测各组小鼠海马神经元的形态学差异;酶联免疫分析试剂盒测定小鼠血清样本中IL-1β的含量;免疫印迹法检测IL-1β、GSDMD、GSDMD-N蛋白含量。所有数据使用SPSS25.0进行统计学分析,数据结果以平均数±标准差（mean±SD）表示,多组间比较采用单因素方差分析,数据正态分布且方差齐直接使用统计结果;数据正态分布但方差不齐则选择Brown-Forsythe and Welch ANOVA tests;数据非正态分布则选择使用非参数检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义,P＜0.01表示差异具有非常显著性。3.研究结果 3.1水迷宫检测结果（1）定位航行:1)平均逃避潜伏期:所有组别的平均逃逸潜伏期都有随时间推移而下降的趋势,但转基因模型组的下降速度较慢,而野生型对照组和HIIT组的逃逸潜伏期则出现了明显下降。野生对照组和HIIT组在相同干预周期的逃避潜伏期都低于转基因模型组。各组小鼠在第一天相比均无显著性差异（P＞0.05）;从第二天开始转基因模型组相较野生对照组显著性延长（P＜0.01）,HIIT组与野生对照组在第二天相比较无显著性差异（P＞0.05）,HIIT组与转基因模型组相比较显著性缩短（P＜0.05）;野生对照组组和HIIT组在第三天均出现明显下降（P＜0.05）;野生对照组在第四天出现了极显著性差异（P＜0.01）;HIIT组在第五天出现极显著性差异（P＜0.01）;NC组前后对比无统计学差异（P＞0.05）。2)目标象限停留时间:各组小鼠的目标象限停留时间无明显差异,但野生对照组和HIIT组在同一天的目标象限停留时间都高于转基因模型组。第1-5天各组小鼠之间无显著性差异（P＞0.05）,各组小鼠的第四象限停留时间均无明显变化,WC组、NC组和H组前后对比均无统计学差异（P＞0.05）;（2）空间探索:转基因模型组穿越平台次数显著低于野生对照组（P＜0.01）,而HIIT组显著多于转基因模型组（P＜0.01）,略高于野生对照组,两者之间差异不明显（P＞0.05）,但目标象限停留时间虽增加明显并无统计学意义（P＞0.05）。8周干预完成后,HIIT组逃避潜伏期明显缩短、原平台搜索次数显著增多,与转基因模型组相比差异显著有统计学意义（P＜0.01）。3.2病理染色结果 HE染色:野生对照的小鼠神经细胞排列整齐,核仁明显,胞核居中,没有水肿和炎性细胞的侵袭。转基因模型组小鼠在海马C1区域,有少量的神经细胞缺失,细胞的组织不清楚,细胞核的深层染色和凝固。HIIT组的神经细胞内有少许细胞核浸润。3.3酶联免疫分析结果 HIIT组能够降低APP/PS1转基因模型小鼠IL-1β因子的表达,IL-1β:转基因模型组与野生对照组相比,差异显著（P＜0.01）,HIIT组与转基因模型组相比,明显降低（P＜0.05）。3.4免疫印迹结果 HIIT组能够降低APP/PS1转基因模型小鼠海马区炎症相关因子IL-1β以及细胞焦亡相关蛋白GSDMD、GSDMD-N端的表达,IL-1β指标:转基因模型组与野生对照组海马中含量相比,明显升高（P＜0.05）,HIIT组与转基因模型组相比,具有明显降低趋势,差异具有统计学意义（P＜0.05）;GSDMD指标:转基因模型组与野生对照组相比,升高趋势明显（P＜0.05）,HIIT组与转基因模型组相比明显降低,差异具有显著性（P＜0.05）;GSDMD-N指标:转基因模型组与野生对照组相比明显升高、HIIT组与转基因模型组相比明显降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）。4.研究结论 4.1高强度间歇训练疗法可有效改善APP/PS1转基因模型小鼠的空间学习和记忆能力;4.2高强度间歇训练疗法可有效改善APP/PS1转基因模型小鼠的脑组织损伤;4.3高强度间歇疗法可降低APP/PS1转基因模型小鼠的血清中炎性细胞因子白介素-1β（IL-1β）的生成;4.4高强度间歇疗法可降低APP/PS1转基因模型小鼠的脑组织中细胞焦亡相关蛋白GSDMD、GSDMD-N以及炎症相关蛋白IL-1β的表达,这可能是高强度间歇疗法发挥神经元保护作用的机制之一。