1.研究背景： 癫痫是一种常见的神经系统疾患，其患病率约有5‰[1]。它是一种慢性进展性的脑功能障碍，其特点是周期性的不可预料的反复癫痫发作。尽管随着科学的发展，癫痫的治疗方法已取得长足的进步，合理、规则地服用抗癫痫药物仍然是治疗癫痫的主要手段。通过适当的抗癫痫药物治疗，大多数的患者可达到完全控制发作。但是约30％患者虽经合理的药物治疗，癫痫发作无法控制，对药物产生了抵抗或发生了耐药[2]。虽然对于“耐药”或“药物耐受”仍缺乏一个明确的定义，但是目前比较公认的定义是“用目前的抗AEDs；在有效的治疗期，合理用药不能终止其发作或已被临床证实是药物难以治疗的癫痫及癫痫综合征”。临床上药物抗性癫痫以颞叶内侧癫痫尤为多见。 目前对于AEDs耐药的病理生理机制还不是很明了，据研究有下列几种假说：目标假说(药效动力学理论：药物作用靶点的改变)、多药转运体假说(药代动力学理论：到达癫痫病灶药物剂量改变)、神经网络假说(神经病理性损害或网络重构)、以及多种机制都涉及的遗传因素等。但是，药物抗性癫痫的一个非常重要的特性就是对很多种抗癫痫药物，有时几乎是所有的药物都产生耐药，即使这些药物具有不同的作用机制。这一现象是目标假说、神经网络假说及遗传因素所无法解释的，因而，多药转运体(multi-drug transporters，MDT)假说(药代动力学理论)越来越成为研究药物抗性癫痫的热点。 P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是多药转运体的主要成员，是一种参与主动外排系统的跨膜糖蛋白，参与了药物药代动力学的多个方面，而且现有的所有抗癫痫药物几乎都足P-gp的底物，因此现有的研究认为癫痫患者出现耐药可能是通过中枢神经系统中P-gp的内源性或获得性的过度表达以减少药物进入大脑的剂量，从而导致了药物抗性癫痫的出现。 2.研究目的： 本研究主要目的是建立一个研究临床上最常见的药物抗性癫痫即颞叶内侧癫痫的平台——构建锂-匹鲁卡品诱导的大鼠慢性颞叶内侧癫痫(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)模型，并通过对不同时间点海马不同分区P-gp表达的动态观察，了解MTLE形成后P-gp表达的特征；通过以上的研究，为药物抗性癫痫的治疗及药物开发提供更充分的实验依据。 3.研究方法： 3.1构建慢性颞叶内侧癫痫模型选择6～8周雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠，予锂-匹鲁卡品诱导大鼠形成颞叶内侧癫痫慢性模型，对大鼠进行行为学观察，并收集发作视频资料及脑电记录，尼氏染色观察海马硬化情况，以鉴定颞叶内侧癫痫慢性模型是否构建成功。 3.2检测P-gp在各处理组中的表达情况用免疫组化及Western-Blot方法分别检测P-gp在处理组、假处理组、空白对照组中不同时间点(1d及60d)海马不同分区(CA1、CA3及DG)组织水平、蛋白水平上的表达情况。 4.研究结果： 4.1成功构建了慢性颞叶内侧癫痫模型。87.5％(35/40)的大鼠在锂-匹鲁卡品诱导的急性期出现惊厥持续状态，伴有与临床癫痫全身发作类似的脑电变化；慢性期出现自主发作，发作间期脑电记录可见到痫性放电；模型鼠慢性期均出现海马硬化的病理改变。 4.2通过对P-gp表达的动态研究，我们发现：与对照组相比，模型鼠急性期及慢性期在海马CA1、CA3及DG区锥体细胞层神经元上均出现P-gp的过度表达，增加约70％以上(p<0.05)。 5.结论： 5.1锂-匹鲁卡品诱导的慢性颢叶内侧癫痫模型具有与人类颞叶内侧癫痫类似的癫痫发作，并伴有相应的脑电图改变；其海马的病理改变——海马硬化也与人类的颞叶内侧癫痫类似。因此是研究人类慢性颞叶内侧癫痫的理想动物模型。 5.2在慢性颞叶内侧癫痫模型中急性期及慢性期海马锥体细胞层神经元均出现P-gp的过度表达，并证实P-gp的过度表达可能与痫性发作密切相关，提示P-gp的过度表达可能足颞叶内侧癫痫这一常见的药物抗性癫痫耐药的机制之一。