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研究背景及目的主动脉夹层是心血管系统的高危疾病,其发病凶险,死亡率高,近年来发病率呈逐年上升趋势,目前临床上尚缺乏安全有效的药物治疗方法。主动脉夹层的病理生理特点主要表现为细胞外基质降解、炎症细胞浸润和血管平滑肌细胞凋亡,但具体的发病分子机制尚不明确。ADAMTS1(I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶1)可以通过降解多种细胞外基质蛋白参与细胞外基质重构,同时也是一种炎症相关蛋白。我们的前期研究发现,ADAMTS1与主动脉夹层发病密切相关,但ADAMTS1在主动脉夹层发病过程中具体发挥怎样的作用以及起作用的关键环节尚不清楚。因此,本研究将在小鼠动物模型中明确ADAMTS1在主动脉夹层中的作用并探索相关机制。实验方法构建ADAMTS1flox/flox小鼠和ADAMTS1全身条件诱导敲除小鼠来探究ADAMTS1在主动脉夹层发病过程中的作用。通过连续给予3周雄性ADAMTS1 flox/flox小鼠和ADAMTS1诱导敲除小鼠β-氨基丙腈(BAPN)(1.0 g/kg/d)28天建立小鼠主动脉夹层模型。采用 Real time-PCR、Western Blot、组织病理学、ELISA、transwell以及流式细胞术等实验方法探究ADAMTS1在主动脉夹层发病过程中的作用及分子机制。实验结果我们成功建立了 BAPN诱导的小鼠主动脉夹层模型,发现在BAPN诱导早期的主动脉组织中,ADAMTS1的mRNA水平和蛋白水平与对照组相比均明显升高,免疫组化结果显示AD AMTS 1主要表达于血管外膜中。在BAPN诱导的主动脉夹层模型中,与ADAMTS1 flox/flox组小鼠相比,ADAMTS1诱导敲除组小鼠的主动脉夹层发生率及破裂率均明显降低,分别由81.8%和42.4%降至45.5%和18.2%,生存率也明显降低。HE染色和弹力板染色显示ADAMTSflox/flox组小鼠的主动脉组织中弹力纤维断裂明显,假腔形成,中膜内间隙明显增宽,假腔中充满了大量的红细胞,而ADAMTS1诱导敲除组小鼠的主动脉组织中弹力纤维排列整齐,相对较完整。在BAPN诱导早期,ADAMTS1flox/flox组小鼠的血管外膜中可见中性粒细胞和巨噬细胞浸润明显增加,主动脉组织中促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1的mRNA水平明显升高,并且外周血中的中性粒细胞比例及IL-6和MCP-1水平明显增多,这些现象均在ADAMTS1敲除后被明显抑制。我们通过在体和离体实验发现敲除ADAMTS1能够明显抑制巨噬细胞的迁移能力。此外,我们还发现在所建立的小鼠主动脉夹层模型中,基底膜蛋白nidogen-2的蛋白水平随着ADAMTS1蛋白水平的增加而减少,而在ADAMTS1敲除后,该现象发生了明显逆转。实验结论我们成功建立了 BAPN诱导的小鼠主动脉夹层模型和ADAMTS1全身条件诱导敲除小鼠,在此基础上,我们发现敲除ADAMTS1可以抑制主动脉夹层发生和发展,其作用机制可能与ADAMTS1调控炎症反应和降解nidogen-2相关。这些发现提示ADAMTS1可能成为主动脉夹层的新治疗靶点。