AB是一种具有31元内酰胺结构的三烯大环内酯类免疫抑制剂。它经过多种细胞因子受体阻断信号传导,阻止T淋巴细胞和其它细胞由G1期至S期的进程,起到免疫抑制作用,是目前非常有效的免疫抑制剂,比临床上已经普遍使用的免疫抑制剂环孢素活性强100倍,并且毒性低,主要用于器官移植术后抗排斥预防和治疗,用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎、干眼症等自身免疫性疾病。从目前临床应用来看,它有很好的抗排斥作用,与Cs A等免疫抑制剂共同使用,具有更好的临床疗效,是一种疗效好,毒性低,无肾毒性,并且具有抗肿瘤作用的新型免疫抑制剂。AB是难溶性药物,在水中几乎不溶,口服后很少被人体吸收,生物利用度很低,个体差异很大。目前上市的仅有AB口服液和进口片剂两种剂型,口服液绝对生物利用度仅14%左右,进口的AB片剂采用纳米晶体技术,生物利用度相对于口服液提高了27%,该片剂已经进入中国市场,有专利保护,不能仿制。AB不仅难溶,遇高温、高湿、光照等因素极其不稳定性,含量明显下降,相关物质很难控制,制剂稳定性很难保证。所以为了提高制剂稳定性和生物利用度,进行了多方面的长期研究。目的:固体分散技术能显著提高难溶性药物的溶解度和生物利用度,采用该技术研制AB固体分散体,使难溶性药物AB达到増溶的目的。通过溶出度和60℃加速10天稳定性考察进行处方、工艺的筛选和优化。建立质量分析方法,进行稳定性研究。通过药动学试验证明该制剂具有较高的生物利用度。方法:AB胶囊的研制:将AB与水溶性载体采用溶剂共沉淀法制备固体分散体,载体材为:料低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC 3厘泊)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)、羟丙基β环糊精(HP-β-CD)、表面活性剂泊洛沙姆188、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、聚氧乙烯35蓖麻油(EL-35),筛选载体材及用量,并加入适量赋形剂和崩解剂。为了进一步増溶,加入具有较大比表面积,稳定性良好的非水溶性亲水材料性胶性二氧化硅进一步分散,经干燥粉碎过筛后,制备成固体分散体。再与适量填充剂混合灌装制备成AB胶囊。通过溶出试验和60℃10天的加速试验,筛选处方和工艺。通过差式扫描量热分析、X-射线衍射分析对AB固体分散体进行鉴别。AB胶囊的质量研究:建立AB胶囊的含量、含量均匀度、溶出度的测定方法,并进行相应的方法学研究。按最佳处方和工艺制备AB胶囊,一批进行强光、高温、高湿影响因素试验,三批进行40℃加速和25℃长期稳定性试验,检测项目包括性状、溶出度、含量、相关物质。AB胶囊的药代动力学研究:以雄性恒河猴为试验动物,采用单剂量交叉试验设计,分别进行三个药动学研究:AB胶囊与AB口服液、AB微乳制剂生物等效性研究;AB胶囊高、中、低三个不同给药剂量的药代动力学研究;AB胶囊空腹和进食给药对药代动力学的影响研究。对AB胶囊的相对生物利用度,给药剂量与生物利用度的相关性,进食的影响分别进行考察。结果:采用水溶性载体通过溶剂共沉淀法制备AB固体分散体,通过制备工艺可行性、溶出度、60℃高温加速10天的稳定性,筛选固体分散体载体及用量,初步确定HP-β-CD为优选处方。为了进一步増溶,加入胶性二氧化硅,达到更明显的増溶效果。对胶性二氧化硅、赋形剂、崩解剂、填充剂用量进行筛选,最终确定最佳处方。对湿法制粒工艺和溶剂共沉淀生产工艺进行对比考察,初步确定简单易行、重现性好的溶剂共沉淀工艺。通过正交设计,进一步优化工艺参数。通过差式扫描量热分析、X-射线衍射分析对AB固体分散体进行鉴定,AB固体分散体中AB的晶体状态消失,以载体的非晶态均匀地分散在载体中,进而达到増溶的目的。建立了AB胶囊的含量、含量均匀度、溶出度的测定方法,通过相应的方法学研究,确定研究方法可靠、准确、灵敏。影响因素试验结果显示AB胶囊对高湿敏感,为了避免高湿对制剂影响,制剂包装采用防潮措施,保证制剂稳定性。40℃加速6个月和25℃长期12个月制剂稳定性良好。稳定性研究结果证明采用固体分散技术研制的AB胶囊,不仅达到了预期的増溶效果,而且制剂稳定性良好,工艺简单、重现性良好。不同制剂动物体内的药代动力学研究显示,相对于AB口服液,AB胶囊的相对生物利用度为181.36%,明显高于市售AB口服液;不同给药剂量动物药动学研究显示,Cmax和AUC(0-t)随给药剂量的增加而增大,并且与剂量呈线性相关;动物空腹和进食给药的药动学研究显示,AB胶囊的生物利用度受食物影响有所降低。结论:难溶性药物AB口服后很少被人体吸收,生物利用度很低,个体差异大。采用固体分散技术研制的AB胶囊不仅实现了难溶性药物AB明显増溶的目的,通过药学、质量研究证明制剂处方稳定,工艺简单、重现性良好。通过动物体内药动学研究进一步证明AB胶囊比市售的AB口服液具有更高的生物利用度,生物利用度与给药剂量呈线性相关,受食物影响有所降低。相对于市售口服液,研制的AB胶囊,不仅具有更高生物利用度,而且作为常温贮存的固体制剂,较市售口服液更方便携带、服用和储存,是值得开发的好产品。