研究背景：慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB),简称慢乙肝。据WHO最新报道,目前全球约有20亿人曾感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV),其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。在我国CHB是常见的传染病之一。据2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,我国慢性HBV感染者约有9300万人,其中CHB患者约2000万,而每年都有约20万患者死于终末期肝病及其并发症。近年来,CHB的治疗手段持续进展,对慢性HBV感染者而言,HBV在肝细胞内持续存在并且呈不断复制状态是导致病情进展的关键,因此长期在最大程度上抑制HBV病毒复制是抗病毒治疗从而控制病情进一步发展的核心。目前已有研究结果表明,抗病毒治疗能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,显著减少肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的发生。目前抗HBV病毒治疗的药物主要包括两大类,即α-干扰素和核苷(酸)类似物(NAs, nucleos(t)ide analogues)。由于NAs具有应用方便,安全性强,不良反应少,禁忌症少以及抑制病毒复制活性强,能较快改善病情等优点,是目前临床上常用的治疗CHB的抗病毒药物。阿德福韦酯(adefovir dipiovxil, ADV)、拉米夫定(lamivudine, LAM)、替比夫定(telbivudine, LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)、替诺福韦酯tenofovir, TDF)是临床上常见的NAs,然而临床上使用NAs治疗的患者绝大部分都需要长期服药,甚至终身服药,不同患者NAs抗病毒疗效差异较大,有些患者能达到持续病毒学应答及持续HBeAg血清学转换,甚至有些患者能达到HBsAg消失,而有些患者却发生原发无应答以及病毒学突破。目前已有临床研究证实,NAs抗病毒疗效与患者基线特征及抗病毒治疗过程中应答情况以及HBV本身特征及初始抗病毒治疗方案的选择和患者的依从性密切相关,因此有必要对不同药物的抗病毒方案进行优化,以提高长期治疗过程及停药后的持续应答率,降低耐药等不良事件的发生。在NAs治疗过程中,早期病毒应答情况与其远期疗效及耐药的发生密切相关,因此在初始治疗时NAs的选择至关重要。目前全球的指南均推荐初始治疗应选择具有高效抑制病毒复制能力及高基因耐药屏障的NAs, ETV和TDF都具有强效抑制病毒复制及低耐药发生率的特点,已作为乙型肝炎初始治疗的一线用药。但由于国情及经济情况,仍有很多患者选择LAM等非一线药物,因此全面了解中国患者对各种NAs的临床疗效,对于实现疗效的最优化、不良反应最小化、患者依从性最好化以及治疗费用最低化具有重要的意义。评价抗病毒治疗效果的指标包括生物化学应答、免疫学应答、病毒学应答和组织学应答等,其中病毒学应答是评价抗病毒疗效的最直接指标,因此进一步分析影响其抗病毒治疗效果的因素可以为优化临床用药方案做出指导。研究目的：1.观察核苷(酸)类似物对慢乙肝初治患者抗病毒治疗的疗效；2.探讨慢乙肝初治患者核苷(酸)类似物抗病毒治疗病毒学应答的预测因素。研究方法：1.回顾性分析2009年1月至2015年5月南方医科大学珠江医院门诊收治的单用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗的219例慢乙肝初治患者。诊断及治疗均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》。所有患者观察的基线指标包括：(1)基线临床资料：年龄、性别、家族史、抗病毒药物选择；(2)基线临床检测指标：乙肝“两对半”定性、HBV DNA载量(1U/m1)、丙氨酸氨基转移酶(AST) (IU/L)、天冬氨酸氨基转移酶(ALT)(IU/L)、AST/ALT值、总胆红素(μmol/L)、直接胆红素(μmol/L)、间接胆红素(μmol/L)、白蛋白(g/L)、肌酸激酶(IU/L)、肌酐(μmol/L)、尿素(mmol/L)以及在治疗过程中相关指标的检测结果；(3)基线临床检验结果：肝脾影像学B超、CT、MRI、肝瞬时弹性成像等检查。计量资料中HBV DNA水平按照以10为底的对数转化后进行分析。统计学分析软件采用SPSS19.0,正态分布资料的平均值以均数±标准差形式表示。计数资料以率和构成比表示,用x2检验进行组间比较。2.根据治疗24周时HBV DNA载量下降情况,分为病毒学应答组、应答不佳组和原发性治疗失败组。应用二分类logistic回归法分析基线指标与病毒学应答的关系,以是否发生病毒学应答为因变量(0=病毒学应答,1=原发性治疗失败),分析影响病毒学应答发生的相关因素；以是否发生病毒学应答为因变量(0=应答不佳,1=病毒学应答),分析影响病毒学应答发生的相关因素。结果：1.核苷(酸)类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎患者临床疗效观察：(1)恩替卡韦：共87例,其中HBeAg阳性患者54例,HBeAg阴性患者33例。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为1.85%、11.11%、18.52%.33.33%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为12.12%、27.27%、45.45%、48.48%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计发生HBeAg血清学转换率分别为3.70%、9.26%、11.11%、12.96%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为64.81%、85.18%、94.44%、96.29%,出现转氨酶反复异常比率为3.71%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为72.73%、81.82%、93.94%、93.94%,出现转氨酶反复异常比率为6.06%。所有初治使用恩替卡韦治疗慢乙肝的患者均未出现耐药情况。患者基线血清ALT≥2×ULN, HBeAg阳性患者在12、24、48周生物化学应答率分别为71.4%、89.3%.100%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为70.6%、82.4%、88.2%、94.1%,出现转氨酶反复异常比率为5.9%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为7.14%、14.29%、28.57%、39.29%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为11.76%、11.76%、29.41%、41.18%。观察初治使用恩替卡韦治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有4例,占14.3%。患者基线年龄大于40岁且血清ALT大于1×ULN小于2×ULN,HBeAg阳性患者在12、24、48周生物化学应答率分别为0%、0%、20%、40%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为0%、0%、0%、16.67%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、20%.20%.40%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为16.67%、50%、83.33%、83.33%。观察初治使用恩替卡韦治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有4例,占36.36%。(2)拉米夫定：共57例,其中HBeAg阳性患者41例,HBeAg阴性患者16例。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、10%、35%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为11.76%、17.65%.35.29%.52.94%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计发生HBeAg血清学转换率分别为0%、5%、10%、17.50%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为37.5%、70%、80%、85%,出现转氨酶反复异常比率为15%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为58.82%、76.47%、82.35%、82.35%,出现转氨酶反复异常比率为17.65%。患者基线血清ALT≥2×ULN, HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为76.47%、82.35%、94.12%、94.12%,出现转氨酶反复异常比率为5.88%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为33.33%、66.67%、83.33%、83.33%,出现转氨酶反复异常比率为16.67%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、4.76%.47.62%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、0%、20%。观察初治使用拉米夫定治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有6例,占28.57%。患者基线年龄大于40且血清ALT大于1 ×ULN小于2×ULN, HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为35.71%、71.43%、78.57%、85.71%,出现转氨酶反复异常比率为14.29%;HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为75%、100%、100%、100%,未出现转氨酶反复异常的患者。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、7.14%、14.29%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为12.5%、12.5%、50%、50%。观察初治使用拉米夫定治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生]HBeAg血清学转换的患者有2例,占14.29%。(3)替比夫定：共43例,其中HBeAg阳性患者34例,HBeAg阴性患者9例。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为2.94%、8.82%、23.53%、35.29%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、44.44%、66.67%、77.78%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计发生HBeAg血清学转换率分别为2.94%、2.94%、8.82%、14.71%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为64.71%、76.47%、82.35%、82.35%,出现转氨酶反复异常比率为17.65%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为66.67%、77.78%、100%、100%,未出现转氨酶反复异常的患者。患者基线血清ALT≥2×ULN, HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为76.47%、82.35%、94.12%、94.12%,出现转氨酶反复异常比率为5.88%;HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为33.33%、66.67%、83.33%、83.33%,出现转氨酶反复异常比率为16.67%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为5.88%、11.76%、47.06%、64.71%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、16.67%、66.67%、66.67%。观察初治使用拉米夫定治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有6例,占28.57%。患者基线年龄大于40且血清ALT大于1 ×ULN小于2xULN, HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为83.33%、91.67%、91.67%、91.67%,出现转氨酶反复异常比率为8.33%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为50%、100%、100%、100%,未出现转氨酶反复异常患者。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、8.33%、8.33%、8.33%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、50%、50%、100%。观察初治使用替比夫定治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有1例,占8.33%。(4)阿德福韦酯：共32例,其中HBeAg P性患者23例,HBeAg阴性患者9例。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、0%、4.35%; HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为22.22%、22.22%、44.44%、77.78%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计发生HBeAg血清学转换率分别为0%、4.35%、8.79%、17.39%。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为78.26%、78.26%、86.96%、86.96%,出现转氨酶反复异常比率为13.04%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为77.78%、88.89%、100%、100%,未出现转氨酶反复异常的患者。患者基线血清ALT≥2×ULN, HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为84.62%、84.62%、92.31%、92.31%,出现转氨酶反复异常比率为7.69%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为75%、100%、100%、100%,未出现转氨酶反复异常的患者。HBeAg阳性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、0%、7.69%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为0%、0%、25%、75%。观察初治使用阿德福韦酯治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有3例,占23.08%。患者基线年龄大于40岁且血清ALT大于1×ULN小于2×ULN, HBeAg阳性患者在12、24、48、96周生物化学应答率分别为66.67%、66.67%、77.78%、77.78%,出现转氨酶反复异常比率为22.22%；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计生物化学应答率分别为66.67%、66.67%、100%、100%,未出现转氨酶反复异常的患者。HBeAg阳性患者在96周内无患者病毒学应答；HBeAg阴性患者在12、24、48、96周累计病毒学应答率分别为66.67%、66.67%、66.67%、66.67%。观察初治使用阿德福韦酯治疗慢乙肝的患者在治疗过程中发生HBeAg血清学转换的患者有2例,占22.22%。2.核苷(酸)类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎患者病毒学应答预测因素分析：共212例患者纳入研究。核苷(酸)类似物品种的选择(P=0.008)和性别(P=0.023)分别是治疗24周时抗病毒原发性治疗失败的相关因素；发生原发性治疗失败的比率,阿德福韦酯较其他三种抗病毒药物高,男性较女性高。HBeAg阴性/阳性(P=0.028)和AST/ALT值(P=0.018)是治疗24周时发生应答不佳的相关因素；发生应答不佳的比率,HBeAg阳性较阴性高,高AST/ALT值较低AST/ALT值的患者高。研究结论：1.恩替卡韦治疗HBeAg阴性患者在24周和48周时的病毒学应答率以及48周和96周时HBV DNA检测小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg阳性患者。2.拉米夫定治疗HBeAg阴性患者在12周、24周、48周时的病毒学应答率以及12周、24周、48周及96周时HBV DNA检测小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg阳性患者。3.替比夫定治疗HBeAg阴性患者在24周、48周及96周时的病毒学应答率以及HBV DNA检测小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg阳性患者。4.阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者在12周、24周、48周及96周时的病毒学应答率以及HBV DNA检测小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg阳性患者。5.男性以及选择阿德福韦酯抗病毒治疗24周时发生原发性治疗失败的比率较局。HBeAg阳性和AST/ALT值高的患者治疗24周时发生应答不佳的比率较高。