自然界中存在的茋类化合物,被称为植物抗毒素,是植物免疫系统在受到外界侵害(如细菌、病毒、光辐射等)时进行特殊免疫应答所产生的,由于其多样化的生理活性,一直备受关注。本论文力图探讨茋类化合物是否对动物体具有类似其在植物体中的免疫功能,以代表性的天然茋类化合物白藜芦醇(Resveratrol,3,5,4’-三羟基-反-1,2二苯乙烯)为研究出发点,进行分子设计、虚拟筛选、活性评价和构效关系分析。 分析茋类化合物的二苯乙烯母核结构,从两个方面进行了分子设计。一,以吡啶环替代母核的一个苯环,考察分子中引入氮原子对活性的影响;二,改变母核上的取代基类型及取代位点,考察取代基在构效关系中的影响规律。 设计了Wittig—Honer反应和McMurry反应为核心的反应路线,合成了55个茋类化合物,其中30个化合物未见文献报道。发现化合物R0303和R0305在0.5mg/mL的浓度下能完全抑制非典型肺炎冠状病毒,二者在2.0mg/mL浓度下无细胞毒作用。 基于FlexX软件,设计的100个分子与HIV逆转录酶的非核苷酸结合位点进行对接计算,筛选出29个候选分子。依据一致性打分评价及小分子与蛋白活性腔结合构象的分析,优选出6个化合物进行抗HIV活性实验,全部显示抑制作用。其中4个化合物进行重复试验,分别在20.8μmol/L、18.51μmol/L、18.51μmol/L、3.9μmol/L浓度下,对病毒的抑制率高于60%。 为了考察羟基衍生物的抗氧化活性,应用DPPH法对13个茋类化合物进行自由基清除能力评价。2,5-二羟基取代茋衍生物显示出较强的自由基清除能力,8个非氮杂茋衍生物的最大紫外吸收波长与自由基清除能力之间呈线性相关性。 由166个衍生物构建虚拟小分子库,运用上海药物所的药物靶标筛选平台,在更大范围搜寻该类化合物的抗病毒靶标。筛选结果:104个分子对HIV的蛋白酶显示抑制作用,其中21个分子也包含在29个抑制HIV逆转录酶的候选分子中,显示出对艾滋病毒的双靶向作用;46个分子与胸苷酸合成酶结合,提示胸苷酸合成酶是部分茋类化合物抗肿瘤的潜在靶标;33个分子显示对流感病毒有抑制作用。药物靶标的虚拟筛选结果为合成及活性研究提供了依据。