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研究背景二甲双胍是多个权威指南推荐的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者一线口服降糖药物选择。但在临床上,不同个体对二甲双胍疗效反应存在较大的差异性。研究显示,共济失调-毛细血管扩张突变基因(ataxia-telangiectasia mutatedgene ATM)参与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)的编码,会影响到单磷酸腺苷激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)途径的作用,导致二甲双胍治疗效应发生改变;溶质载体家族47成员2基因(solute carrier family 47 member 2,SLC47A2)是参与编码合成多药毒素外排体(Multidrug and toxin extrusion 2K,MATE2K)的基因,有研究显示MATE2K的变异体可能影响二甲双胍在肾脏的排泄,导致二甲双胍在机体内的药代动力学和血药浓度发生改变,进而影响二甲双胍的临床疗效。目的将ATM和SLC47A2基因检测用于真实世界的临床患者,根据患者的基因型及临床数据,探讨ATM和SLC47A2基因型表现与二甲双胍服用患者临床效果关系在真实世界中的表达,为临床上二甲双胍的更合理使用以及T2DM患者的个体化用药及精准治疗提供客观依据。方法选择在我院诊断为T2DM患者118例作为基因检测对象,对所有患者的临床资料及用药情况、治疗反应进行如实记录,采用PCR方法进行上述两个目的基因片段扩增,基因测序检测ATM基因SNP-rs11212617及SLC47A2基因SNPrs12943590位点基因型。根据基因检测结果将患者按ATM基因SNP-rs11212617位点基因型分为三组:CC型组(n=57例),AC型组(n=49例),AA型组(n=12例)。按SLC47A2基因SNP-rs12943590位点基因型将患者分为三组:GG型组(n=36例),AG型组(n=56例);AA型组(n=26例)。探讨ATM基因SNP-rs11212617位点和SLC47A2基因SNP-rs12943590位点不同基因型组下一般临床及生化指标、BMI、降糖药方案特点、不良反应、血糖控制情况,以及合并超重、血脂异常、高血压等代谢疾病的情况,采用独立样本t检验及卡方检验分析不同基因组之间的差异性,采用Pearson相关分析和点二列相关分析方法判别两组基因多态性与临床特点之间的相关性,所有的统计学检验均为双侧检验,设计检验水准为0.05。结果118名T2DM患者中,男性58名,女性60名;平均年龄(64.1±11.7)岁,所有纳入患者ATM基因SNP-rs11212617位点和SLC47A2基因SNP-rs12943590位点等位基因的分布频率与东亚人群中该等位基因的分布类似,符合Hardy-Weinberg平衡定律。两个基因位点在不同基因型组之间的患者在平均年龄、平均病程、发病年龄、文化程度、生活方式、BMI、临床生化指标等方面各组间数据无统计学意义(p>0.05)。ATM基因SNP-rs11212617位点为CC型的T2DM患者在HbA1c水平上较AC型和AA型患者更低[(7.0±1.3)%vs(7.6±1.5)%vs(7.5±1.2)%],其中CC型和AC型两组间数据差异存在统计学意义(p<0.05)。在降糖达标率方面,CC型患者血糖控制达标率较AC型和AA型更高(52.6%vs32.7%vs 25.0%),其中CC型和AC型两组间数据差异存在统计学意义(p<0.05)。携带等位基因C患者人群在血糖控制达标率上要高于携带等位基因A的患者人群(48.1%vs31.1%),两组间数据差异存在统计学意义(p<0.05)。在HbA1c<7%的入组患者中,SNP-rs11212617位点为CC型的患者,使用少药组(单药或二联用药)降糖方案的比例较AC型和AA型患者高(73.3%vs37.5%vs66.6%),其中CC型和AC型两组间数据差异存在统计学意义(p<0.05);在伴随疾病方面,SNP-rs11212617位点为CC型的T2DM患者在合并高血压的比例上较AC型和AA型更低(36.8%vs59.2%vs50.0%),其中CC型和AC型两组间数据差异存在统计学意义(p<0.05)。SLC47A2基因SNP-rs12943590位点为AG型的患者血糖控制达标率较GG型和AA型更高(50.0%vs27.8%vs42.3%),其中AG型和GG型两组间数据存在统计学意义(p<0.05)。在伴随疾病方面,AA型患者合并血脂异常的比例较GG型和AG型更低(30.8%vs44.4%vs55.4%),且AA型和AG型两组间数据存在统计学差异(p<0.05)。在SNP-rs11212617和SNP-rs12943590两个等位基因组合的和血糖控制情况方面,携带等位基因为C+A型的患者人群的HbA1c水平均低于C+G型、A+G型和A+A型的患者人群[(7.3±1.3)%vs(7.4±1.5)%vs(7.7±1.5)%vs(7.5±1.3)%],在HbA1c水平的达标率方面也均高于后者(48.6%vs40.7%vs27.1%vs37.5%),其中C+A型组别与A+G型组别患者在HbA1c的达标率上存在统计学差异(p<0.05)。在SNP-rs11212617和SNP-rs12943590与不良反应发生率的相关分析中,rs-11212617位点CC型组的不良反应的发生率较AC型组和AA型组高(24.5%vs20.4%vs16.6%),rs12943590位点GG型组的不良反应发生率较AG型组和AA型组低(19.4%vs23.2%vs23.0%),但两位点三组间数据差异未达统计学意义(p>0.05)。结论:1.ATM基因SNP-rs11212617位点的基因多态性表现与接受二甲双胍治疗的T2DM患者其血糖控制程度存在一定的关系,其中CC基因型患者、以及携带等位基因C的患者在二甲双胍的治疗中可能获益更多;2.SLC47A2基因SNP-rs12943590位点不同基因型之间的T2DM患者临床特点存在差异,其中GG基因型患者的HbA1c达标率小于其他基因型。3.ATM和SLC47A2基因多态性可能与二甲双胍不良反应的发生有关,其中SNP-rs11212617位点CC型的患者发生不良反应的几率较高,而SNP-rs12943590位点GG型的患者发生不良反应的几率较低。