内分泌系统和神经系统共同参与维持机体内部稳态,激素是内分泌系统发挥调控作用的物质基础。糖蛋白激素是内分泌系统的重要成员,该类激素包括三种促性腺激素,分别为促黄体生成素（luteinizing hormone,LH）,促卵泡激素（folliclestimulating hormone,FSH）和绒毛膜促性腺激素（chorionic gonadotropin,CG）,以及第四种促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）。促性腺激素主要参与调控下丘脑-垂体-性腺轴的生理功能,与机体的性别发育、第二性征的发生及维持,生殖等密切相关,而促甲状腺激素则主要参与调控下丘脑-垂体-甲状腺轴的生理功能,与机体的能量代谢、生长等密切相关。糖蛋白激素的受体有三种,其中FSH作用于FSHR（FSH receptor）,LH和CG共同激活LHCGR（LH/CG receptor）,TSH作用于TSHR（TSH receptor）。糖蛋白激素受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors,GPCR）,激素作用于受体时能够引起受体激活进而招募下游Gs蛋白和Gq蛋白,引发信号级联反应,从而实现功能调控。糖蛋白激素及其受体信号转导异常与多种疾病的发生密切相关,如不孕症、卵巢功能异常、性别发育异常、甲状腺功能亢进或减退等。目前,糖蛋白激素均为重要的临床治疗药物,但其在人体内发挥生理功能的分子机制尚不明了,糖蛋白激素受体是以单体、双体或是三体的存在形式也充满争议。此外,激素如何选择性作用于不同受体之间,被作用的受体通过何种机制被激活,糖蛋白激素受体天然点突变如何引起相关疾病的发生发展,抗体如何激活或抑制TSHR继而引发自身免疫性甲状腺功能亢进或减退,抗体激活TSHR的机制与激素TSH激活受体的机制又存在哪些区别等一系列重要科学问题仍有待回答。本研究系统性地对糖蛋白激素受体的结构与功能进行了研究,通过对蛋白表达纯化条件的各种筛选和优化,获得了稳定性好、均一性高的蛋白样品,并利用单颗粒冷冻电镜技术解析了全长LHCGR、FSHR、TSHR处于多种激活和失活状态的共九个结构。通过对处于抑制态和激活态受体结构的分析以及细胞水平的受体突变实验,我们首次揭示了CG、TSH与其对应受体之间相互作用的分子细节;揭示了CG、LH、FSH以及TSH激素与受体特异性选择的分子基础;证实了糖蛋白激素受体在生理状态下能够以单体形式发挥生理功能;通过失活状态和激活状态的受体结构比较、分析及验证,我们提出了激素激活糖蛋白激素受体的通用模型,即“Push and Pull”模型;通过激活型抗体M22与TSHR的结构解析,我们揭示了抗体激活TSHR主要是“push”这一种作用方式;通过抑制型抗体K1-70与TSHR的结构解析,我们解释了抑制型抗体抑制受体TSHR被激活的结构基础;此外,我们还揭示了三种小分子激动剂分别与三个受体相互作用的分子细节,揭示了小分子通过直接作用于受体TMD引起构象变化从而激活受体的分子机制。这些结构的解析为我们理解复杂的糖蛋白激素系统提供了全面而深刻的认识,从分子水平帮助我们更加全面深入的解决了关于糖蛋白激素的激素选择性、疾病发生机理、受体激活机制,以及小分子作用机制等科学问题,为靶向糖蛋白激素受体的药物设计与开发奠定了重要的结构基础。