雌激素(Estrogen, E2)在人体生理活动中有着重要的作用,包括促进生长发育、维持性征等作用。其在很多组织器官中都不可或缺,如骨骼、心血管、神经系统和免疫系统等,同时也与多种荷尔蒙依赖的疾病相关,如乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌等。雌激素受体发挥作用受到雌激素受体α和β (Estrogen receptor a and β, ERa and ERβ)的介导,两种雌激素受体均为配体调节的转录因子。为了更好的研究雌激素受体的作用并得到具有理想生物活性的化合物,大量的雌激素受体配体被合成研究。在详细介绍雌激素受体的研究背景和研究现状以后,我们分三个部分对工作进行了阐述：1)为了探讨以杂环为母核的雌激素受体配体的重要性,我们设计合成了一系列以噻吩为母核的ER配体,这类配体通过苯硼酸和溴代噻吩的Suzuki偶联反应简单制得。随后,我们对化合物的受体亲和力和细胞生物活性进行了分析。结果发现,噻吩母核上的苯酚基位置和苯酚基上的取代基团对于化合物的受体亲和力和亚型选择性具有重要影响。大部分双苯酚基取代的噻吩类化合物表现为ERp选择性,三苯酚基取代的噻吩化合物全部为ERα选择性。另外,相应的呋喃类化合物与噻吩类相比,受体亲和力和对ERp的选择性都有所下降。在细胞生物活性分析中,一些双苯酚基噻吩类化合物在报告基因测试中显示出独特的超激动剂活性,是雌二醇的2-3倍。通过分子模拟,我们推测这些具有超激动剂性质的化合物与螺旋11上的氨基酸残基发生不同的氢键作用。对这类化合物的研究可以为发展具有超激动剂性质的ER配体提供新的思路。2)雌激素受体是已知的药物靶标,与多种癌症相关联。二聚化在雌激素受体作用过程中的意义举足轻重,雌激素受体的配体结合区域也显示为二聚体结构。通过对特定配体与ER的晶体结构分析,我们设计、合成了一系列具有不同单体和不同链长的雌激素受体双价配体。其中亲和力最高的化合物对ERα的相对亲和力(Relative binding affinity, RBA)为11.41%,对ERp为18.14%(以雌二醇为100%),模拟链长为20.5A。含有环芬尼类似物和二茂铁基团的化合物对受体均具有相当的亲和力,有些双价配体对ERa的亲和力甚至超过了单体。后续的细胞活性研究和晶体结构分析正在进行中。我们希望通过这一研究得到具有更高亲和力和生物活性的二价配体化合物,为进一步研究和探索雌激素受体的二聚化奠定了基础。3)乳腺癌细胞的转移是女性患者致死的主要原因之一,它之所以发生转移,除了癌细胞本身的因素外,还跟癌细胞周围的非可控性炎症反应有关。肿瘤组织中的炎症反应会导致肿瘤组织的浸润和转移,炎症能增加肿瘤的发生几率及其导致的致死率。所以,在治疗ER阳性并对荷尔蒙疗法耐受的乳腺癌和其他的生殖系统紊乱引起的疾病中,炎症的抑制是非常重要的,合成兼具抑制肿瘤细胞活性和抗炎活性的化合物在疾病治疗中有非常重要的作用。在对大量的ER配体进行筛选后,我们发现氧桥双环庚烯磺酸(Oxabicycloheptene Sulfonate, OBHS)通过与ER特殊的结合构象,使得它既能抑制乳腺癌细胞的增殖,同时能阻断炎症通路的NF-κB信号传导。以OBHS为先导化合物,通过晶体结构分析,我们设计、合成了一系列C-16位和C-17位修饰的雌二醇类衍生物,并在11β位上引入氯甲基和乙基以显著提高化合物的亲和力。后续的细胞活性分析正在进行。我们希望通过这一研究来优化兼具抗炎活性和抑制肿瘤细胞增殖活性的ER配体设计。总之,通过对以上三个系列化合物的设计合成,结合生物活性分析和分子模拟,我们在分子水平上开展了具有超激动剂性质的选择性ERβ配体、新型ER双价配体、以及具有抗肿瘤增殖活性和抗炎活性化合物的研究。对所合成配体的构效关系、生物活性及与雌激素受体配体结合区域的作用机制和分子模拟进行了分析,有针对地对先导化合物的结构进行进一步的优化。我们的工作为新型选择性雌激素受体调节剂的研究奠定了良好的理论基础,进行了技术创新,对以后的工作具有重要的参考价值和指导意义。