奥玛铂与一些重要还原剂反应的动力学分析

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目前,为了克服顺铂、卡铂引起的毒副作用,拓宽抗癌活性谱,科学家们对于设计及合成新一代铂类抗癌药有着强烈的兴趣。在新一代铂类抗癌药的研发中,四价铂配合物占了很大比重,其中最具代表性的具有抗癌活性的四价铂配合物为奥玛铂、异丙铂和塞特伯。由于四价铂抗癌药易于还原为相应的二价铂配合物,因此被称为“前药”。本文中,利用快速扫描光谱、化学计量关系、质谱和停止-流动光谱仪对一些重要的生物(生物医学)还原剂还原奥玛铂的过程进行了动力学分析。这些还原剂包括硫氧还蛋白活性位点模型化合物3,6-杂氧-1,8-辛二硫醇(DODT)、抗坏血酸以及抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)。反应均遵循二级反应动力学,对于奥玛铂和还原剂均为一级反应。由此,建构起二级表观速率常数k′与p H之间的关系。化学计量关系以及质谱分析表明氧化产物分别是分子内二硫键的环状化合物、脱氢抗坏血酸以及NAC分子间二硫键的化合物。根据以上数据的分析,提出了包括三个平行反应速控步的反应机理,根据反应机理推导出了反应速率方程,依据二级表观速率常数k′与p H之间的关系计算出了速控步速率常数。另外,在生理p H下(p H 7.4),测定了抗坏血酸还原奥玛铂与顺铂前药cis-[Pt(NH3)2Cl4]的表观活化参数。针对这些还原过程的动力学数据及其反应机理在生物和生物医学过程的潜在意义进行了讨论。
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