近年来,放射治疗一直是肿瘤标准化治疗的重要组成部分,不幸的是在胸部肿瘤的放疗过程中往往伴随严重的并发症——放射性肺纤维化(RIPF)。放射性肺纤维化的发病机理尚不明确,也未有行之有效的治疗手段。以往的研究认为,持续的炎症反应导致的肺损伤和肺纤维化形成是RIPF发病的主要机制,而近期更多的研究认为肺泡上皮细胞损伤后引起的异常修复才是RIPF发病的主要机制。已知参与形成RIPF病灶的成纤维细胞有多种来源,其主要来源之一就是发生上皮-间质转化的肺泡Ⅱ型上皮(AEC Ⅱ)细胞。AEC Ⅱ细胞可合成和分泌肺泡表面活性物质及其相关蛋白,并同时具有增殖、分化、肺水转运、参与固有免疫调节等多种功能,并被认为是肺泡中的“防御细胞”。因此,在维持肺泡结构和功能及局部环境稳态中AEC Ⅱ细胞具有重要作用,对其相关基因、调控因子及影响因素的研究有助于深入理解RIPF发生与发展过程中更深层次的机制。目前仍未出现能应用于临床并可以揭示肺纤维化疾病发生和发展机制的生物标志物。因此,寻找RIPF相关的基因靶点或生物标志物,并积极研发相应的干预药物,对肺部疾病及RIPF的防治有重要临床应用前景和深远的社会意义。本研究首先利用Cre-LoxP重组酶系统构建AEC Ⅱ细胞特异性敲除NRP1基因的转基因C57BL/6J小鼠模型,通过RNA-seq技术检测对照组和AEC Ⅱ细胞特异性敲除NRP1组小鼠的肺组织中基因差异表达谱,并利用生物信息学技术加以分析。而后采用20 Gy(剂量率为2.0 Gy/min)X射线单次全胸辐照的方法建立RIPF小鼠模型;同时在体外利用小鼠上皮细胞MLE-12结合siRNA干扰和辐照作用,构建相关体外细胞模型。最后通过分子生物学、细胞生物学和生物信息学等方法,探究NRP1在RIPF进程中对免疫细胞招募及相关细胞因子分泌的影响,以及在Wnt/β-catenin通路与TGF-β/Smads通路所介导的EMT、促进ECM沉积等过程中的作用机制。本研究利用体内、体外实验将围绕AEC Ⅱ细胞中NRP1在RIPF进程中的作用机制进行研究,旨在为肿瘤放射治疗提供新的实验依据和潜在靶点。