神经元的存活/凋亡在大脑发育过程建立正常的神经环路中发挥着关键作用。已有报道表明,电活性对神经元存活至关重要。体外培养的小脑颗粒神经元(cerebellar granule neurons,CGNs)存活依赖于电活性,含有去极化浓度KCl KCl(25 mM KCl,25 K)的培养基能够模拟电活性从而维持CGN的存活,当培养基中KCl的浓度降低(5 mM KCl,5K)时,CGNs发生典型的凋亡。这个过程模拟了新生大鼠小脑中自然发生的神经元凋亡现象。此外,CGNs的来源丰富,纯度高达98％以上,因此,体外培养的CGNs被公认为是一个用于阐明去极化依赖的神经元存活通路机制的好模型。　　 现已证明,去极化条件(比如高浓度KCl)维持神经元存活的机制是诱导了L型钙通道开放,从而导致钙离子内流,这说明钙离子是神经元存活信号中重要的第二信使。当细胞内钙离子浓度增加后,钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)被激活,介导了多种神经元的存活,包括CGNs。然而,CaMKⅡ通过什么底物发挥促神经元存活作用目前尚不明确。　　 糖原合成激酶-3(glyeogen synthase kinase-3,GSK-3)是一个广泛表达的丝/苏激酶,它包括两个亚型:GSK-3α和GSK3β。GSK-3α的Ser21和GSK-3β的Ser9是影响其活性的关键磷酸化位点,当它被磷酸化时,GSK-3的活性被抑制。许多激酶,包括Akt/PKB,PKA,cGMP-dependent protein kinase1,ILK(integrin-linked kinase)和p90RSK都被证明能够磷酸化并抑制GSK-3。大量报道表明,GSK-3介导了多种刺激诱导的神经元凋亡发生,GSK-3的活性异常参与了与帕金森病和阿尔茨默病相关的神经元凋亡。虽然去极化介导了GSK-3的抑制性磷酸化,但在去极化介导的神经元存活中,GSK-3的磷酸化发挥什么作用以及什么激酶介导了GSK-3的磷酸化目前尚不明确。　　 本论文采用可靠的手段证明了GSK-3α和GSK-3β对神经元凋亡均很重要；组成性激活的GSK-3质粒(GSK-3α S21A和GSK-3βS9A)能促进神经元凋亡而一个围绕GSK-3βSer9的肽段能够呈磷酸化依赖的保护神经元,说明GSK-3α/β(Ser21/9)磷酸化对去极化依赖的神经元存活很重要。此外,我们还发现:去极化时GSK-3α/β(Ser21/9)磷酸化不是由.Akt/PKB,PKA或p90RSK介导,而是由CaMKⅡ介导的。进一步我们证明了CaMKⅡ通过磷酸化并抑制GSK-3的活性从而介导了去极化条件下神经元的存活。上述结果阐明了钙/钙调蛋白/CaMKⅡ/GSK-3通路在去极化介导的神经元存活中的作用。