近年来，全球糖尿病发病率增长迅速。糖尿病已成为对人类健康威胁最大的疾病之一。开发新型抗糖尿病药物具有非常重要的意义。随着糖尿病生理和药理研究的不断深入，葡萄糖激酶作为一种新型的治疗Ⅱ型糖尿病的靶标已经引起人们的广泛关注。葡萄糖激酶小分子活化剂初步展现出了优秀的降低血糖能力，同时它不会产生一系列严重的副作用。目前，一些葡萄糖激酶小分子活化剂已经进入临床试验，同时更多的化合物正处于不同研究阶段。其中，具有(R)-α-芳基乙酰胺结构的PSN-GK-1是一种在大鼠和人体药理试验中都表现出显著抗糖尿病效果的葡萄糖激酶小分子活化剂。在体内，仅R-构型具有活性而S-构型完全没有体内降糖作用。然而，仅有少数方法可以合成这一光学活性的化合物。因此，在本论文中，我们首先发展了铱催化的不对称合成方法得到了临床药物PSN-GK1作为我们的阳性对照品，接着我们设计合成了多个系列的含有α-芳基乙酰胺或α-芳基甲酰胺药效团的葡萄糖激酶小分子活化剂。本论文的具体研究内容如下：　　 1.铱催化的α-芳基丙烯酸不对称催化氢化和葡萄糖激酶小分子活化剂PSN-GK1的不对称合成　　 我们首先设计、合成了一系列手性螺[4，4]-1，6-壬二烯为骨架的膦-噁唑啉配体，并将其应用于PSN-GK1关键中间体α-芳基-β-取代丙烯酸的不对称催化氢化。通过初步条件优化，我们发现当添加1个当量的NEt3作为碱，在30bar氢气压力时50℃反应20个小时是最好的反应条件。在最优化条件下，使用磷原子上连着两个邻甲苯基团的Ir-络合物(R，S)-3-9h作为催化剂，可以得到最高的反应活性和最好的对映选择性。通过使用这一选择性良好、底物适用性广泛、温和高效的铱催化不对称氢化方法，不仅可以大量、高对映选择性的合成阳性对照品PSN-GK1，同时也为合成含有α-或β-羧酸基团的手性化合物库提供了方法，从而为研究其构效关系(SAR)提供了方便。　　 2.新型芳乙酰胺葡萄糖激酶小分子活化剂的设计、合成及其生物活性研究　　 基于噻唑类药物的代谢机制，我们设计合成了一系列引入氨基酸片断的葡萄糖激酶小分子活化剂并对其生物活性进行研究。结果发现该系列目标化合物无明显激活葡萄糖激酶的作用。　　 同时，我们还利用生物电子等排体理论，将氮原子直接与芳环相连得到了21个磺酰胺类化合物和脲类化合物。对这两个系列的化合物进行生物活性研究表明，所有磺酰胺类化合物对GK都表现出较好的激活能力，EC50值最高可达0.23μM。脂肪基取代和吸电子基取代的磺酰胺类化合物对GK活性更好。脲类化合物对GK的活性相对较低，但化合物4-14e表现出较高的GK活性(EC50=0.037μM)，这可能是由于取代基中苯环恰好经由最佳的两个碳链长度结合在GK中的一个疏水口袋中。　　 3.新型含三氮唑基团的芳甲酰胺葡萄糖激酶小分子活化剂的设计、合成及其生物活性研究　　 接着，我们以Ⅱ期临床试验药物GKA50为先导化合物，基于药物代谢机制设计合成了7个新型的噻唑5-位三氮唑取代的葡萄糖激酶小分子活化剂。所有化合物都具有良好的GK激动活性。化合物5-14c具有最高的GK激活能力，其EC50值为0.021μM。研究发现小分子活化剂与葡萄糖激酶作用位点附近存在一个氢键受体结合位点，具有氢键受体特性的三氮唑基团相比未取代的化合物具有更好的活性。　　 4.新型含苯并二氢呋喃基团的芳乙酰胺葡萄糖激酶小分子活化剂的设计与合成　　 我们通过把α-芳基β-烷基乙酰胺骨架中的芳基和烷基进行并环，设计了一系列结构新颖的含苯并二氢呋喃基团的芳乙酰胺衍生物。首先，我们合成了一系列手性磷酸并将其应用于2-(环丁氧-3-基)苯酚的不对称开环反应。通过筛选不同类型的催化剂、反应温度和溶剂等来优化反应条件，我们以优秀的收率和最高87％的ee值得到了一系列3-位光学活性的苯并二氢呋喃类化合物并将其应用于新型葡萄糖激酶小分子活化剂的合成中。