肝脏X受体（Liver X receptors, LXRs）为配体依赖的核受体超家族成员之一，包括LXRα和LXRβ两种亚型。LXRα主要表达于脂类代谢旺盛的器官如肝脏，而LXRβ主要表达于中枢神经系统。在哺乳类动物脑皮质发育中，早期新生神经元位于皮质深层，晚期以“由内而外”的方式迁移至大脑皮质的浅层。研究显示LXRβ在大脑皮质发育中呈发育学表达模式(developmentally expression pattern），可影响胚胎发育中晚期新生神经元的迁移以及大脑皮质板层的形成。在小脑发育中，LXR激动剂可促进小脑颗粒细胞由外颗粒层向内颗粒层迁移，提示LXRβ在新生神经元的放射状迁移中发挥重要作用。放射状胶质细胞（radial glial cells, RGCs）来源于胚胎发育早期的神经上皮，在胚胎发育早期作为干细胞来源之一产生新生神经元，在胚胎发育中期RGCs作为细胞迁移的支架引导新生神经元的迁移，在胚胎发育晚期RGCs开始向星形胶质细胞以及室管膜上皮细胞转化，至生后两周RGCs几乎全部转化为星形胶质细胞和室管膜上皮细胞。在皮质板层发育中如果RGCs分化加速，提前转化为星形胶质细胞，往往导致新生神经元迁移障碍和皮质板层发育异常。我们前期在LXRβ基因敲除小鼠中观察到大脑皮层中RGCs长纤维出现断裂，突起形态出现异常。此外，在小脑发育过程中也观察到LXR激动剂T0901317可以抑制RGCs向星形胶质细胞的提前转化，提示LXRβ参与了RGCs的转化而影响板层状结构的发育。最近离体和在体实验均证实转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）/Smad4信号通路参与了皮质RGCs向星形胶质细胞的转化。LXR激动剂通过抑制TGFβ1/Smad4信号通路抑制小脑RGCs提前转化。LXRβ敲除是否加速大脑皮层RGCs向星形胶质细胞转化，其机制如何？目前尚不清楚。海马同大脑皮层和小脑一样，也属于经典的板层结构，由分子层、颗粒细胞层及多形层三层结构组成。在海马发育过程中，新生神经元由颗粒下层迁往颗粒层。在迁移过程中RGCs作为导向性支架引导新生神经元迁移。LXRβ是否通过影响海马RGCs而影响海马发育，其机制如何？目前仍不清楚。本实验拟采用RT-PCR和免疫组化分别检测LXRβ在大脑皮质和海马发育过程中的表达模式。采用免疫组化观察不同发育阶段WT小鼠和LXRβ敲除小鼠中Nestin、BLBP以及GFAP在大脑皮质和海马的表达差异；采用Western Blot进一步验证BLBP和GFAP表达水平的改变。采用免疫荧光双标检测WT小鼠和LXRβ敲除小鼠中BLBP-GFAP双标细胞在大脑皮质的表达差异。采用RT-PCR检测WT小鼠和LXRβ敲除小鼠大脑皮层TGFβ1和Smad4在不同发育时间点的表达差异。主要结果如下：1. LXRβ在E18.5，P2，P7，P10及P14大脑皮质及E18.5，P2海马齿回中有丰富表达，其中在皮层中的表达水平从E18.5至P10逐渐升高。2.随着大脑发育，WT小鼠皮层内Nestin标记的阳性细胞数在生后逐渐减少，与同龄WT小鼠相比，LXRβ敲除小鼠Nestin阳性细胞数减少以及纤维密度降低。3.WT小鼠皮层内BLBP标记的RGCs在E18.5时长纤维跨越整个大脑皮层；在P2时部分细胞呈现成熟星形胶质细胞形态；在P7时，具有成熟星形胶质细胞形态的RGCs分布于整个大脑皮层；在P10和P14，具有成熟星形胶质细胞形态的RGCs进一步增多，LXRβ缺失导致这一变化过程进一步加速。4.Western Blot结果显示，与同龄WT小鼠相比，在P2和P7LXRβ敲除小鼠大脑皮质中BLBP表达含量显著降低(p<0.01)，GFAP表达含量显著增高（p<0.01）。5.在P7和P10，与同龄WT小鼠相比，LXRβ敲除小鼠大脑皮质中BLBP-GFAP双标细胞显著增多（p<0.01）。6.在P2和P7时，与同龄WT小鼠相比，LXRβ敲除小鼠大脑皮质中TGFβ1/Smad4表达水平显著增高（p<0.05）；在P10和P14时，TGFβ1/Smad4表达水平在两者之间无显著差异（p>0.05）。7.在E18.5和P2时，与同龄WT小鼠相比，LXRβ敲除小鼠海马齿回PCNA阳性细胞显著减少（p<0.05），RGCs纤维密度显著降低（p<0.05），部分纤维出现断裂。结论：以上研究结果提示LXRβ通过调节TGFβ1/Smad4信号通路而参与调节发育过程中大脑皮质和海马RGCs向星形胶质细胞转化。