研究背景帕金森病(parkinosn’s disease,PD)是第二大常见的神经系统退行性疾病,环境因素、生活方式以及遗传因素等共同参与了疾病的发生、发展。起病年龄≤50岁的早发型帕金森病(early-onset parkinson’s disease,EOPD)患者呈逐年上升趋势。研究表明,基因突变在EOPD的发生、发展中发挥重要作用。LRRK2是最常见的PD常染色体显性遗传致病基因,常见于晚发型PD,随着基因测序技术的普及,LRRK2基因在早发型PD患者中的作用得以重视;PRKN是EOPD中最常见的常染色体隐性遗传致病基因。EOPD患者由于起病年龄早,遗传背景差异较大,具有高度的临床异质性,基因型与临床表型的相关性是研究的热点与难点。研究目的本研究旨在利用高通量靶向测序技术,筛选出本中心分别具有PRKN突变、LRRK2突变以及无PD相关致病基因突变的EOPD患者,对其进行临床资料的详细收集,明确本中心EOPD患者基因型与临床表型的相关性,指导今后EOPD患者的临床诊断、基因筛查人群的选择、个体化治疗以及预后判断。研究对象与研究方法本研究共纳入2017年3月至2018年12月就诊于山东大学齐鲁医院神经内科门诊的48例早发型帕金森病患者,其中携带PRKN突变的患者15例,携带LRRK2突变的患者11例,帕金森病相关基因芯片检测结果为阴性的患者22例。收集患者基本信息、起病年龄、首发症状、抗帕金森病用药信息、左旋多巴使用时间、左旋多巴等效日剂量、嗅觉情况、睡眠获益情况、运动并发症发生,完成相应量表的评估:国际帕金森病和运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)、H&Y分期、帕金森病自主神经症状量表(SCOPA-AUT)、匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)、简易智能精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估中文版(MOCA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、快速动眼睡眠行为障碍问卷(RBD-SQ),分别比较两组突变携带EOPD患者与特发性EOPD患者临床资料的差异,从而探索基因型与表型相关性。结果1.PRKN组与特发性EOPD组在一般资料包括:年龄、性别、家族史、文化程度方面无统计学差异。PRKN组起病年龄更早(P<0.001)、病程更长(P=0.011),双侧起病的患者比例高,但两组不具有统计学差异。两组在左旋多巴使用时间以及多巴胺受体激动剂使用率方面无统计学意义,但PRKN组左旋多巴日等效剂量少(P=0.003)。运动症状方面,两组运动表型都以震颤型为主,在运动分型构成比方面,无统计学差异。两组在MDS-UPDRS评分的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分、总分及H&Y分期方面均不具有统计学差异,而PRKN组在MDS-UPDRS Ⅳ部分评分更高(P=0.024)。PRKN组伴有异动症及肌张力障碍的患者更多(P=0.038,P=0.015)。非运动症状方面,PRKN组出现嗅觉功能障碍的比例更低(P=0.011)。两组在SCOPA-AUT评分的消化系统、泌尿系统、心血管系统得分方面均不具有统计学差异。两组在MMSE、MOCA得分方面无统计学差异。PRKN组HAMD评分更高,但两组不具有统计学差异。两组患者在PSQI总分、夜间睡眠时长方面无统计学差异,但PRKN组睡眠效率相对较低(P=0.011)。两组在合并有RBD患者的构成比方面无统计学差异。PRKN组出现睡眠获益患者比例高,但两组不存在统计学差异。2.LRRK2组与特发性EOPD组在一般资料包括:年龄、性别、家族史、文化程度方面无统计学差异。两组在起病年龄、病程、左旋多巴使用时间、LED、多巴胺受体激动剂使用率方面均无统计学差异。运动症状方面,两组在运动表型构成比、MDS-UPDRS各部分得分、H&Y分期方面不存在统计学差异。两组患者在异动症、肌张力障碍的发生率方面不存在统计学差异。非运动症状方面,两组在嗅觉功能障碍患者比例、SCOPA-AUT评分、MMSE得分、MOCA得分、HAMD得分方面无统计学差异。两组患者在PSQI总分、夜间睡眠时长、睡眠效率、RBD患者比例、睡眠获益患者比例方面无统计学差异。结论1.携带PRKN突变的早发型帕金森病患者相较于特发性早发型帕金森病患者起病年龄早、病程长、嗅觉功能保留好、对更少量的多巴胺能药物有良好应答,且出现异动症及肌张力障碍的比例高。而在运动功能、自主神经受损、认知障碍、抑郁发生、RBD发生方面无明显差异。以往报道的PRKN突变携带者倾向于双侧起病以及睡眠获益比例高在本研究也存在,但两组没有统计学上的差异。2.携带LRRK2突变的EOPD患者与特发性EOPD患者在起病年龄、运动症状以及非运动症状等临床表型方面无明显差异。3.携带PRKN突变EOPD患者的肌张力障碍不都是药物引起的运动并发症,下肢肌张力障碍可以作为首发症状出现,可表现为运动诱发的肌张力障碍,这点或许对疾病早期诊断有提示,值得我们注意。