【摘 要】
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目的:冠状动脉钙化（coronary artery calcification,CAC）在慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者中很普遍,并可增加心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）发生率和死亡率的风险。Notch信号通路在内皮细胞中丰富表达,并在多种生物过程中发挥重要作用,包括内皮细胞命运的决定和调控动脉分化和血管生成。研究表明,No
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目的:冠状动脉钙化（coronary artery calcification,CAC）在慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者中很普遍,并可增加心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）发生率和死亡率的风险。Notch信号通路在内皮细胞中丰富表达,并在多种生物过程中发挥重要作用,包括内皮细胞命运的决定和调控动脉分化和血管生成。研究表明,Notch信号通路也在血管钙化（vascular calcification,VC）中发挥重要作用,然而其发挥作用的具体机制仍不十分清楚。因此本研究旨在探究Notch信号通路在CKD的CAC中发挥作用的机制。方法:（1）体内实验选取8周大的雄性Sprague Dawley大鼠45只,随机分为三组:对照组（CTL）（n=15）,CKD组（n=15）,CKD+DAPT组（n=15）。CKD大鼠模型是通过5/6肾切除术,随后高磷饮食（2.0%）建立的。5/6肾切除后,CKD+DAPT组的大鼠每周一次腹膜内注射DPAT（10mg/kg）。16周后处死大鼠,光镜、电镜观察冠状动脉病理改变,进行von Kossa染色,免疫荧光双染检测CD31和α-SMA、CD31和FSP1的共表达,WB检测内皮间充质转分化（endothelial-to-mesenchymal transition,End MT）相关标记物（CD31、FSP1、α-SMA、CD44）和成骨细胞标记物（Runx2）。（2）体外实验（1）体外培养人冠状动脉内皮细胞,光镜、电镜观察甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）干预人冠状动脉内皮细胞的形态改变,WB检测End MT相关标记物（CD31、CD10、CD44、FSP1和α-SMA）;继而成骨诱导分化培养基诱导分化一周,并使用DAPT抑制Notch信号通路后,进行茜素红染色,WB检测成骨细胞标志物（Runx2和Osterix）。（2）不同浓度梯度、不同时间梯度的PTH干预人冠状动脉内皮细胞,进行γ-分泌酶活性测定,WB检测Notch受体细胞内区域（Notch receptor intracellular domain,NICD）和HES1。结果:（1）体内实验结果显示:von Kossa染色结果显示,与对照组相比,CKD组大鼠CAC明显,抑制Notch信号通路,CKD大鼠CAC明显减弱;免疫荧光双染结果显示,CKD组大鼠冠状动脉存在CD31和α-SMA、CD31和FSP1的共定位,抑制Notch信号通路可改善这一现象;WB结果显示,与对照组相比,CKD组大鼠冠状动脉内皮细胞标志物（CD31）表达下降,间充质细胞标志物（FSP1、α-SMA）、间充质干细胞标志物（CD44）及成骨细胞标志物（Runx2）表达升高,抑制Notch信号通路可改善这一现象。（2）体外研究结果显示:（1）PTH可诱导冠状动脉内皮细胞发生形态改变,由鹅卵石单层变为拉长的表型;WB结果显示,PTH可降低冠状动脉内皮细胞标志物（CD31）的表达,增加间充质细胞标志物（FSP1和α-SMA）及间充质干细胞标志物（CD10和CD44）的表达;继而成骨诱导分化培养基诱导分化一周,并使用DAPT抑制Notch信号通路后,茜素红染色结果显示,PTH可诱导冠状动脉内皮细胞成骨分化,抑制Notch信号通路可改善这一现象;WB结果显示,PTH可增加冠状动脉内皮细胞的成骨细胞标志物（Runx2和Osterix）表达,抑制Notch信号通路可改善这一现象。（2）γ-分泌酶活性测定结果显示,PTH呈浓度和时间依赖的方式增加γ-分泌酶活性;WB结果显示,PTH可增加NICD及其下游转录因子HES1的表达,抑制Notch信号通路可改善这一现象。结论:1.PTH可诱导冠状动脉内皮细胞发生End MT,进而分化为成骨细胞,并可介导Notch信号通路的激活。2.抑制Notch信号通路可抑制CKD大鼠冠状动脉内皮细胞成骨转分化。3.抑制Notch信号通路可抑制CKD的CAC。4.Notch信号通路可能通过促进PTH诱导的冠状动脉内皮细胞成骨转分化参与CKD的CAC的发生发展。
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