抗血管生成治疗是一种全新的肿瘤治疗手段，阿帕替尼已被批准用于三线及三线以上晚期胃癌的治疗。然而，阿帕替尼在临床应用中仍存在两大问题:首先，临床试验具有局限性，结果难以代表临床真实情况，不能直接推用至临床;其次，一些研究结果表明部分患者初次使用阿帕替尼时就已出现耐药现象，但目前尚无选择可获益患者的精准预测指标。为解决上述问题，本研究对真实世界中阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效及不良反应进行观察，并利用全外显子测序技术探索阿帕替尼原发性耐药的遗传背景，旨在描绘阿帕替尼治疗晚期胃癌的真实图景并尝试解释阿帕替尼原发性耐药的遗传学机制，为临床更好地应用阿帕替尼靶向提供依据。本课题包括以下两个部分:　　1.阿帕替尼单药或联合化疗治疗晚期胃癌的真实世界研究　　目的：　　观察并分析阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的临床疗效、安全性和生存情况。　　方法：　　选取2015-11至2018-05于我院行阿帕替尼靶向治疗且临床资料完整的晚期胃腺癌患者144例，记录临床疗效、不良反应和生存期，统计并分析临床病理特征与疗效、生存之间的关系及联合化疗与否与不良反应发生之间的关系，筛选阿帕替尼临床疗效的影响因素并对药物安全性做总体评估。　　结果：　　(1)阿帕替尼近期疗效及影响因素分析:根据RECIST标准全部144例患者可评价疗效，ORR占11.1％，DCR占62.5％。阿帕替尼初始剂量＜500mg的患者中ORR和DCR显著低于初始剂量≥500mg的患者，差异具有统计学意义(4.6％vs.16.5％，P=0.024;52.3％ vs.70.9％，P=0.022);联合化疗患者组DCR显著高于阿帕替尼单药治疗患者，差异具有统计学意义（71.4％ vs.53.0％，P=0.006）。　　(2)生存时间分析:144例患者中位随访时间186天，中位疾病无进展时间65天，中位生存时间155天。性别、阿帕替尼治疗线数及是否联合化疗与PFS有关，而是否联合化疗与OS有关。COX多因素回归分析结果提示，女性患者、三线及三线以上使用阿帕替尼是较短PFS的独立预测因素，而单药和初始阿帕替尼治疗剂量＜500mg是较短OS的独立影响因素。　　(3)不良反应分析:阿帕替尼联合化疗组中乏力、呕吐及白细胞/中性粒细胞减少发生率显著高于阿帕替尼单药治疗组，差异具有统计学意义(47.5％vs.25.3％,P=0.006;27.9％ vs.13.3％,P=0.029;42.6％ vs.20.5％, P=0.004)。　　结论：　　阿帕替尼治疗晚期胃癌有较好的疾病缓解率、疾病控制率及生存获益，接受阿帕替尼联合化疗的患者近期及远期获益均优于阿帕替尼单药靶向治疗，但阿帕替尼联合化疗不良反应更高，临床中应根据病人综合情况制定治疗方案。　　2.全外显子测序筛选阿帕替尼原发性耐药相关基因变异　　目的：　　筛选与阿帕替尼原发性耐药相关的基因突变。　　方法：　　为排除化疗对肿瘤突变谱的影响，我们选取第一部分研究中拒绝标准一线化疗自愿要求使用阿帕替尼单药治疗的6例胃腺癌患者作为研究对象，其中疗效评价为PR/SD和PD的患者各3例，分别取6例患者胃镜下原发肿瘤组织、外周血白细胞进行全外显子组测序并进行生物信息学分析。　　结果：　　对3例药效组和3例原发性耐药组患者胃镜下胃癌组织全外显子基因测序结果进行比对分析及生物信息学分析，发现阿帕替尼原发性耐药可能与NUDT15-rs116855232位点和CYP2A7-rs73032311位点突变有关。此外，通过分析共筛选出到9个候选癌症相关基因，分别为:TP53、PAX2、ZEB1、CTGF、CBL、CHEK2、STK11、SDHB和AFF1。　　结论：　　NUDT15-rs116855232位点和CYP2A7-rs73032311位点突变可能是阿帕替尼原发性耐药的预测因子。