胃癌起源于胃粘膜上皮癌变细胞,是世界上常见的恶性肿瘤之一,且发病率逐年上升,严重威胁了人类的健康及生命。手术常常作为胃癌早期治疗的重要手段,但大多数患者被确诊时已处于胃癌晚期。醌类化合物因具有良好的抗肿瘤活性受到广泛关注,但由于毒副作用强,导致其临床应用受到严重限制。因此寻找一种高效、低毒的抗肿瘤药物亟不可待。本课题组以1,4-二甲氧基苯为起始物设计合成了一系列醌并咪唑胺基取代的衍生物。本文考察一系列醌并咪唑类衍生物对肿瘤细胞增殖能力的影响,并从中筛选出具有较好抗肿瘤活性的化合物。通过化合物BQ524b对胃癌细胞增殖能力、细胞凋亡、细胞周期、活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平的影响评价其抗肿瘤作用机制,并通过体内实验考察化合物BQ524b对裸鼠体内移植瘤生长的影响。研究方法和结果如下:1.通过SRB法考察醌并咪唑类衍生物对肿瘤细胞增殖能力的影响,发现醌并咪唑衍生物对胃癌细胞均具有较好的抗肿瘤活性,并从中选取了抗肿瘤活性最好的化合物BQ524b。通过SRB法和细胞克隆形成实验考察化合物BQ524b对胃癌MGC-803和HGC-27细胞增殖能力和克隆形成能力的影响,发现化合物BQ524b对MGC-803和HGC-27细胞具有明显的抑制作用,并剂量依赖性地抑胃癌细胞的克隆形成。2.采用流式细胞术检测化合物BQ524b对胃癌MGC-803和HGC-27细胞凋亡、线粒体膜电位、细胞周期和ROS水平的影响。结果表明化合物BQ524b能够诱导胃癌细胞凋亡、线粒体膜电位下降、G2/M期阻滞及ROS水平上升。3.采用Western blotting实验检测化合物BQ524b对凋亡、细胞周期和ROS相关蛋白的影响,探究化合物BQ524b在胃癌细胞上的抗肿瘤机制。结果表明该化合物能促进凋亡通路相关蛋白表达上调并促进G2/M期相关蛋白表达下调。化合物BQ524b诱导ROS水平上升,导致ROS通路关键蛋白P-ASK1、P-MKK4、P-JNK表达增加。进一步通过ROS清除剂NAC对ROS水平和细胞凋亡的逆转作用,JNK抑制剂SP600125对细胞凋亡的逆转作用,证明化合物BQ524b通过激活ROS/JNK通路诱导细胞凋亡。4.采用单细胞凝胶电泳实验、免疫荧光实验和Western blotting实验检测化合物BQ524b对DNA损伤的影响及机制,发现化合物BQ524b通过诱导ROS升高促进DNA损伤,并显著上调P-ATM和P-Chk2的表达从而激活ATM/Chk2DNA损伤应答途径。通过ROS清除剂NAC对DNA损伤的逆转作用,进一步证实化合物BQ524b通过诱导ROS升高促进DNA损伤。5.通过MGC-803细胞裸鼠皮下移植瘤模型,观察瘤体积和瘤重变化,评价化合物BQ524b对移植瘤生长的影响。通过裸鼠体重、HE染色、血液生化指标初步评价化合物BQ524b体内安全性,发现化合物BQ524b可以显著抑制裸鼠移植瘤的生长并无明显体内毒性。综上所述,化合物BQ524b在体外可以显著抑制胃癌细胞增殖,其机制为通过激活ROS/JNK通路诱导细胞凋亡,通过诱导ROS升高促进DNA损伤,激活ATM/Chk2途径,进而诱导细胞周期阻滞。化合物BQ524b在体内表现出较好的抑制肿瘤生长的作用,且没有明显的毒性反应。以上结果为化合物BQ524b作为抗胃癌药物的研发提供理论依据。