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目的:基于药物代谢动力学的过程,研究诃子对草乌“减毒存效”的机理。方法:（1）诃子与草乌体外化学结合作用:体外实验,分别将三种乌头碱与单宁酸混合在PBS溶液中,测定不同时间点三种乌头碱的含量变化;体内实验,将大鼠随机分为生草乌组和草乌-诃子（1∶1）组,按生草乌0.12 g/kg的剂量给药,单次给药后,不同时间点于颈动脉取血,测定血液中乌头碱的浓度。（2）诃子对草乌吸收的影响:体外建立Caco-2细胞模型,以乌头碱（AC）、新乌头碱（MA）和次乌头碱（HA）累积转运量及表观渗透系数Papp为指标,考察乌头碱、新乌头碱和次乌头碱在Caco-2细胞模型上的转运行为,P-糖蛋白（P-gp）对三种乌头碱转运行为的影响,以及单宁酸与草乌不同比例配伍后三种乌头碱吸收行为的变化。（3）诃子对草乌分布的影响:体外实验,采用平衡透析法模拟三种双酯型乌头碱在人体内与血浆蛋白结合的过程,研究三种乌头碱不同浓度下的血浆蛋白结合率,及单宁酸对其结合率的影响;体内各组织分布的研究,将大鼠随机分成不同的组别,每组8只,其中空白对照组给予等量的0.05%的羧甲基纤维素钠溶液,诃子组按诃子剂量0.36 g/kg给药,剩余组别按生草乌0.12 g/kg的剂量给药,每天灌胃给药1次,连续给药7天,并于最后一次给药0.5h后,取心、肝、脾、肺、肾、脑、脂肪7个组织,进行组织分布的研究。（4）诃子对草乌代谢的影响:采用大鼠肝微粒体体外孵育方法进行代谢的研究,在不同时间点取样,得到各时间点的底物剩余浓度,回归分析得到反应速度对三种乌头碱底物浓度的关系曲线,最后得出三种乌头碱的相关代谢参数。同时将诃子草乌共同孵育,研究诃子对草乌的代谢是否有影响。（5）诃子对草乌排泄的影响:尿液样本和粪便样本的收集,将大鼠随机分成不同组别,每组8只,其中空白对照组给予等容积量的0.05%的羧甲基纤维素钠溶液,诃子组按诃子0.36 g/kg的剂量给药,剩余组别按生草乌0.12 g/kg的剂量给药。单次灌胃给药后,采用代谢笼收集不同时间点的尿液样本及粪便样本。胆汁样本的收集,乙醚麻醉后,对大鼠进行胆管插管,每间隔1小时收集胆汁样本,共收集12小时内的胆汁样本。结果:（1）体外化学结合实验中我们发现单宁酸与AC、MA及HA的化学结合作用并不明显,但血液中生草乌组与草乌-诃子（1∶1）组比较乌头碱的含量却有明显的差异（P﹤0.05）,证明了诃子与草乌配伍,更多的是通过生物学反应起到“减毒存效”的作用。（2）在Caco-2细胞模型中三种乌头碱累积转运量与孵育时间呈正相关,三种乌头碱Papp值无统计学差异,外排作用明显强于吸收,外排比PDR值接近1.5,可能以被动转运为主。加入抑制剂维拉帕米后三乌头碱的Papp值（AP-BL）均显著提高,进一步证明了AC、MA及HA在吸收过程中受到外排蛋白P-gp的作用。而当三种乌头碱与单宁酸的配伍比例为1∶1和1∶0.5时,对三种乌头碱的吸收有明显的抑制作用（P﹤0.05）。（3）体外实验中,三种乌头碱的血浆蛋白结合率约为30%,均属于低血浆蛋白结合率,各组间无显著性差异,且无明显剂量依赖性。当三种乌头碱与单宁酸1∶0.1、1∶0.75比例配伍时,蛋白结合率有明显的降低（P﹤0.05）。当AC、MA和HA与单宁酸的比例达到1∶0.025时,蛋白结合率降低不明显（P﹥0.05）;体内实验,连续灌胃给药1周后,三种乌头碱肾中分布最高,其次是肝、肺、脾、心。脑中也检测到了三种乌头碱的分布,但含量较低无法定量。脂肪中未发现有三种碱的分布。制草乌组和诃子草乌配伍组与生草乌组比较,三种乌头碱的含量有显著性减少（P﹤0.05）。三种乌头碱的含量由低到高分别为制草乌组﹤草乌-诃子（1∶1）组﹤草乌-诃子（3∶1）组﹤草乌-诃子（1∶3）组﹤生草乌组。（4）AC、MA及HA在鼠肝微粒体中代谢的最大反应速率(Vmax)分别为387.59 ng·min-1·mg protein-1、337.83ng·min-1·mg protein-1和450 ng·min-1·mg protein-1,米氏常数（Km）分别为1124ng·L-1、962.83 ng·L-1和1278 ng·L-1,内在清除速率(CLint)分别为0.34μL·min-1·mg protein-1、0.35μL·min-1·mg protein-1、0.352μL·min-1·mg protein-1。单宁酸对三种乌头碱的代谢没有影响。（5）排泄:草乌中三种乌头碱主要经由肾脏排泄。各组中乌头碱的累积排泄量顺序是生草乌组﹥草乌-诃子（1∶1）组﹥草乌-诃子（1∶3）组﹥草乌-诃子（3∶1）组﹥制草乌组,MA和HA则与之顺序相反。三种乌头碱的排泄半衰期的顺序是草乌-诃子（3∶1）组﹥草乌-诃子（1∶1）组﹥草乌-诃子（1∶3）组﹥生草乌组﹥制草乌组。三种乌头碱在24小时后排泄量基本不发生变化。制草乌组和草乌-诃子（3∶1）组与生草乌组比较有明显差异（P﹤0.05）,基本不经过胆汁和粪便排泄。结论:诃子对草乌的药代动力学过程中的吸收、分布及排泄过程有影响,从而起到“减毒存效”的作用,而对草乌的代谢没有明显的抑制或促进作用。