随着现代医学水平的不断提高,人类对前列腺癌的诊断和治疗已取得了较多进展。对于前列腺癌的发生、发展和转移机制目前尚未清楚,然而雄激素受体对前列腺癌的影响得到一致共识。雄激素受体拮抗剂成为目前治疗前列腺癌的重要研究方向。GT0918为新型的雄激素受体拮抗剂,是治疗前列腺癌的新的化学实体。研究结果表明,与目前获批上市的药物相比,GT0918对雄激素受体具有更高的活性。在药物开发研究过程中,首先对药物的理化性质有全面系统的了解。处方前研究对药物的理化性质如外观性状、晶型、溶解度、渗透性和原辅料相容性进行研究。本品为淡黄色粉末。粉末X光衍射法(XRPD),差示扫描热量法(DSC),热重量分析法(DSC)考察结果显示药物为单一晶型。建立了高效液相分析方法,并考察药物在不同极性溶剂和不同pH溶液中的溶解度。结果显示药物在pH1.2的盐酸溶液中溶解度最大,为717μg/mL,在pH2.5～10.0的溶液中,溶解度为3.08～8.89μg/mL, pH5.0溶液中溶解度最低；药物易溶于甲醇、乙腈、乙醇等溶剂而不易溶于水。应用平行人造膜渗透性测定法,发现药物在pH3.0、5.0、6.2、7.4的溶液中,药物均显示高渗透性。以片剂为剂型,选择不同类别的辅料,如填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂,选择压片和粉末混合两种方式进行原辅料相容性考察。结果显示在各类辅料中淀粉、羟丙甲纤维素(E6)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、滑石粉与原料药相容性较好,并选为初步处方。在初步处方的基础上,通过处方工艺因素进行筛选,并制备成片。处方因素方面分别考察了填充剂用量、崩解剂用量、黏合剂浓度和润滑剂的种类对药物溶出的影响。结果显示填充剂用量和不同润滑剂对药物溶出无显著性影响；黏合剂浓度与药物溶出速率成反比,而且对湿法制粒工艺影响较大。黏合剂浓度为4%时,制得颗粒硬度适中,干燥后物料中颗粒比例理想。处方中崩解剂比例为4%时,溶出最快。滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等分别为润滑剂,仅硬脂酸镁解决黏冲问题。工艺因素方面分别考察了主药粒径、压片方式、崩解剂加入方式、干燥温度等方面对药物溶出的影响。其中只有崩解剂的加入方式对药物溶出有影响,外加法的溶出较内加法快。考虑到崩解剂具有一定的吸湿性,且内、外加法制得片剂溶出无显著性差异,所以选择内加法加入崩解剂。干燥温度选择60℃,干燥速率最快,提高了生产效率,且干燥过程药物稳定。溶出条件方面分别考察了不同浓度的十二烷基硫酸钠溶液和不同pH溶液对药物溶出的影响,选择0.1mol/mL的盐酸溶液为溶出介质。根据以上选择的最佳处方工艺条件,制备GT0918片,规格分别为100mg、100mg。GT0918片质量研究分别从外观、鉴别、含量均匀度、重量差异、溶出度、有关物质、含量等方面进行考察。GT0918片剂样品各批外观均为淡黄色薄膜衣片,除去包衣,片芯显棕黄色。采用紫外分光光度法对各批样品进行鉴别,结果显示各批样品均在268nm、268nm存在最大吸收峰。小规格样品含药量25mg,需进行含量均匀度检查。参照《中国药典》2010年版附录X E,依法进行检查,结果显示小规格各批样品符合要求。参照《中国药典》2010年版附录ⅠA相关规定,分别对大、小规格样品进行检查重量差异,大、小规格各批样品结果均符合要求。6批GT0918片进行溶出度考察,结果每批样品6片之间GT0918溶出行为均一性良好。而且每批样品0.5h均能完全溶出,但大规格片剂的溶出速率较小规格慢。建立GT0918片的有关物质检查方法,并对大、小规格每批样品分别进行有关物质检查,结果大、小规格各批样品均无杂质检出。本文以市场和临床需求为指导,针对GT0918,从处方前研究、筛选处方工艺、制剂制备和质量研究等方面开展探索研究,并得到数据和技术的积累。有望成为治疗前列腺癌的利器,为前列腺癌患者带来新的希望。