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海洋环境具有高盐度、高压、低温、低营养等特点,在这种特殊环境中生存的海洋放线菌,可能发展出不同于陆生放线菌的独特的代谢途径,为新菌种、新的活性化合物的发现提供了条件。近十几年海洋放线菌作为药物先导化合物资源研究被广泛关注,现已从海洋放线菌中分离到了很多结构新颖、生物活性广泛的化合物,为寻找新的药物提供了理论和实体支持。
本论文对131株南海或者太平洋来源的放线菌进行了生物活性或者化学筛选,筛选出4株次级代谢产物丰富或生物活性良好的菌株进行了系统的次级代谢产物研究,包括Nocardiopsis sp.CNX037,Streptomyces sp.SCSIO10428, Micromonospora sp.SCSIO04089(Micromonospora sp.SCSIO02972)和Streptomyces sp.SCSIO F5。
通过对以上4株放线菌放大培养的提取物运用硅胶柱层析、凝胶柱层析薄层层析和反相液相色谱等技术,分离得到了25个化合物;利用各种现代波谱技术,如质谱、核磁共振、紫外光谱与红外光谱,并结合相应的化学衍生化(如Marfey反应)、手性拆分、化学合成等方法鉴定了19个化合物的结构,其中6个为新结构化合物。同时,对分离的化合物进行了抗菌、细胞毒活性、抗氧化等的活性评价,部分化合物具有显著的生物活性。
Nocardiopsis sp.CNX037是从太平洋沉积物中分离的一株放线菌,从其代谢产物中分离鉴定了两个新的环六肽类化合物nocardiamides A(1)和B(2),对它们进行了化学全合成并从中得到两个新的前体六肽类化合物prenocardiamides A(3)和B(4)。化合物1和2是从海洋放线菌中首次发现的环六肽类化合物。
Streptomyces sp.SCSIO10428是从南海斜阳岛海域的沉积物样品中分离的一株放线菌,从其代谢产物中分离并鉴定了12个化合物,包括3个萜类新化合物,4-dehydro-4a-dechloronapyradiomycin A1(5),3-dechloro-3-bromo-napyradiomycin A1(6),3-chloro-6,8-dihydroxy-8-α-lapachone(7),6个萜类已知化合物,napyradiomycin A1(8),18-oxonapyradiomycin A1(9), napyradiomycin B1(10), napyradiomycin B3(11),naphthomevalin(12),napyradiomycin SR(13),另外3个为吩嗪生物碱类的已知化合物,1-methoxyphenazine(14),1-hydroxyphenazine(15)和phenazine-1-carboxylic acid(16)。对于萜类化合物5-13的活性结果显示,除了化合物7外,所有的napyradiomycins5-12表现出对3种革兰氏阳性菌的拮抗活性;其中,新化合物6却表现出比主产物8更强的杀菌活性(MIC值为0.5-1μg mL-1);已知化合物11显示出了最强的抗菌活性。体外细胞毒活性测试(SF-268,MCF-7,NCI-H460和HepG-2)结果显示,化合物napyradiomycins6,8,10,11对于4种肿瘤细胞系表现出中等细胞毒活性(IC50值小于20μM)。对于化合物5-16的抗氧化活性结果表明仅化合物15具有微弱的抗氧化活性。
Micromonospora sp.SCSIO04089和Micromonospora sp.SCSIO02972是从南海沉积物中分离的两株放线菌,16S rRNA基因序列和次级代谢产物比对显示其二者属于同一个种。从它们的代谢产物中分离得到7个化合物,结构鉴定出1个四环素类新化合物17。其余6个为尚未鉴定出结构的化合物(U1-U6),已有的波谱数据推测化合物U1-U3很可能是化合物17的二聚体形式。
Streptomyces sp.SCSIO F5从南海北部沉积物中分离的一株放线菌,从其代谢产物中分离并鉴定了4个已知化合物,其中包括2个lobophorins类抗生素化合物A(18)和B(19),2个germicidianes类化合物A(20)和C(21)。