第一部分中枢交感神经高兴奋性在原发性早泄发病机制的作用第1章原发性早泄患者阴茎交感皮肤反应的临床研究背景：原发性早泄(PPE)的发病机制到目前为止并未能被明确地阐述。近年来,越来越多的学者认为躯体神经功能障碍及神经生理方面的失调可致PPE的发生。目的：利用神经电生理技术探讨PPE患者自主神经(交感神经)功能的情况。方法：对符合研究要求的46名健康成年男性(健康对照组)和52例PPE患者(PPE组)进行阴茎交感皮肤反应(PSSR)神经电生理检查,观察并记录各个受试者的PSSR波形,并分析它们的潜伏期和波幅。结果：根据波形的特点,PSSR波可分为P型波和N型波。在46名健康正常人群中,18名表现为P型波,另外28名表现为N型波。同时,表现为P型和N型波的PPE患者分别为23名和29名。两组间不同波型分布比例无明显差异(χ2=0.261,P=0.609)。PPE患者和健康正常人PSSR波幅值分别为157.5(120.0-322.5)μV和69.5(43.0-112.5)μV,两者具有明显的统计学差异(P<0.001)。同时,两组人群PSSR的潜伏期分别为1272.9±149.8 ms和1514.5±168.3 ms,即PPE患者的PSSR潜伏期比健康正常人明显缩短241.6 ms(P<0.001)。采用Logistic多元回归分析,在排除年龄、体重及身高等影响因素后,结果表明,PSSR的潜伏期和波幅是PPE的相关危险因素(P<0.001和P=0.002)。结论：应用PSSR神经电生理技术,我们发现PPE患者较正常健康男性具有更高兴奋性的交感神经活动,这提示交感神经高兴奋性可能是PPE发病的一个重要因素之一。第2章阴茎交感皮肤反应在舍曲林治疗原发性早泄患者临床应用价值背景：目前越来越多的研究证实,PPE不仅仅由心理性因素所导致,躯体神经功能障碍和神经生理功能失调在PPE发病过程中也发挥着重要的作用,而交感神经高兴奋性为其病因之一。此外,有研究表明PSSR可直接评价阴部交感神经的结构和功能状况。目的：观察舍曲林对PPE患者的治疗效果及其对交感神经活动的影响情况,并探讨PSSR这一神经电生理检查在舍曲林治疗PPE患者疗效中临床预测价值。方法：筛选并纳入61名PPE患者,嘱其每晚一次服用50 mg舍曲林,时间持续8周。在治疗前后,分别记录评估和记录下列指标：阴道内射精潜伏期(IELT),中国早泄指数量表(CIPE-5)和国际勃起功能评分问卷(IIEF-5)以及PSSR的相关指标(潜伏期和波幅),此外,根据PSSR的潜伏期,将患者分为正常PSSR组和异常PSSR组,比较两组间患者在舍曲林临床疗效方面的差异情况。结果：最终有58名(95.1%)PPE患者完成了该项研究。经过8周的舍曲林治疗后,患者的IELT得到明显的延长(P<0.001),治疗后的IELT是治疗前的8.1±6.9倍。治疗前后,IIEF-5评分无明显的差异(22.1±1.5 vs.21.7±1.6,P=0.346),也就是该研究中舍曲林治疗对患者的勃起功能无明显的影响。然而,评估疗效的CIPE-5量表相关指标与治疗前相比有明显的改善。此外,治疗后的PSSR潜伏期明显延长(1430.4 ms vs.1241.0 ms,P<0.001),波幅明显降低(130.0μVvs.200.0μVP<0.001)。与正常PSSR组患者相比,8周的舍曲林治疗对异常PSSR组的PPE患者临床效果更好(χ2=7.754,P=0.021)。同时,相关性分析提示PSSR潜伏期前后变化值与IELT的增加值呈明显的正相关(r=0.375,P=0.004),而PPE患者治疗前的PSSR潜伏期基础值与IELT变化值呈明显地负相关(r=-0.556,P<0.001)。结论：舍曲林可能是通过降低交感神经兴奋性来发挥对PPE的治疗作用。更为重要的是,SSRI药物可能更适合交感神经高兴奋性PPE患者,而这些患者可通过PSSR检查而筛选出来。再者,该研究进一步证实交感神经高兴奋性可能是PPE患者一种特定的亚型。第二部分下丘脑室旁核NMDA受体参与调控中枢交感神经兴奋状态对射精行为影响的研究第1章下丘脑室旁核NMDA受体对中枢交感神经活动的调节作用背景：下丘脑室旁核(PVN)是调节中枢交感神经活动最为重要的中枢区域之一。参与PVN交感神经活动调节的神经递质主要分为兴奋性和抑制性两种,它们共同影响着神经元的功能效应。目的：探讨PVN核团中NMDA受体是否参与调控中枢交感神经活动及其时间剂量依赖关系的情况。方法：SD大鼠随机分为4组,每组10只,分别在双侧PVN微量注射生理盐水(saline)和三个不同剂量的NMDA受体激动剂NMDA (0.02 nmol,0.2 nmol和2.0 nmol)。利用Powerlab生物信号采集系统记录对上述四种给药方式对腰交感神经(LSNA)放电的影响情况,采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定双侧PVN微量注射saline或0.20 nmol的NMDA后大鼠外周血中去甲肾上腺素(NE)水平变化情况。此外,观察saline、AP5预处理后,双侧PVN核团注射NMDA对LSNA变化反应影响的情况。结果：PVN微量注射不同剂量NMDA (0nmol、0.02nmol、0.2nmol、2.0 nmol)可增加LSNA的放电,且这种增强作用呈剂量依赖关系,表现为明显的线性相关性(r=0.875,P=0.040)。同时,发现NMDA剂量越大,其维持作用的时间越长。双侧PVN核团注射0.20 nmol NMDA和saline后大鼠血清NE水平分别为1453.4±136.4 pg/ml和492.3±36.8 pg/ml。与基础值相比,两组的血清NE均有明显的增加(P=0.001),但与saline相比,注射NMDA (0.20 nmol)的外周血清NE水平增加的幅度更为明显。然而,采用2-氨基-5-膦酰戊酸(AP5)预先处理,可明显减弱NMDA对LSNA放电增强的作用。结论：从腰交感神经纤维放电情况及外周血清NE水平两个方面,我们证实了PVN核团中的NMDA受体在调节中枢交感神经活动方面起着重要作用。第2章调控下丘脑室旁核NMDA受体活动对大鼠射精行为影响的研究背景：脑内与性行为相关的神经元核团,分布于嗅球、丘脑、海马、杏仁核和下丘脑等广泛区域,其中PVN是最为重要的功能整合中枢之一,而我们已经证实了PVN核团中NMDA受体参与调节交感神经活动状态。目的：明确PVN核团中NMDA受体对雄鼠射精及其他性行为的影响情况。方法：采用雄性SD大鼠30只,使它们与激素诱导的发情期雌鼠进行交配,筛选出有射精行为的雄鼠并记录其第四次交配行为作为基础值。其后,对筛选出的雄鼠进行双侧PVN核团置管,每周给予每只大鼠双侧PVN核团一次性注射NMDA (0.20 nmol溶于100 nL saline)、Saline (100 nL saline)和AP5 (10.0 nmol溶于100 nL saline)中的一种,三种药物的给药顺序随机化,连续三周,一周后更换另外一种药物。每次给药5min后,观察并记录雄鼠性行为情况,如骑跨潜伏期、插入潜伏期、射精潜伏期、射精后间隔期、骑跨次数、插入次数、插入比例和交配实验30 min内的射精次数。结果：最终纳入正确置管在双侧PVN核团的16只雄性大鼠进行分析,结果提示NMDA (0.20 nmol、AP-5 (10.0 nmol)对雄鼠的攀爬潜伏期时间无明显影响(P=0.423)。但是,NMDA却可以明显减少雄鼠的攀爬和插入次数(P<0.001,P=0.003),并可缩短插入潜伏期和射精潜伏期(P=0.001,P<0.001),还可以显著地增加了插入比例(P=0.042)。与之相反,AP-5则可明显增加雄鼠的攀爬和插入次数(P<0.001,P<0.001),延长插入潜伏期和射精潜伏期(P<0.001,P<0.001),并且降低插入比例(P=0.048)。此外,与基础值和双侧PVN核团注射saline相比,NMDA可明显地增加大鼠30分钟内性交射精的次数(P<0.001),缩短PEI的时间(P<0.001),而AP-5则减少性交射精次数(P<0.001),延长PEI的时间(P<0.001)。结论：PVN核团中的NMDA受体参与了雄鼠阴茎勃起功能的调控,并在雄鼠射精功能方面发挥着重要的作用。第3章不同射精行为大鼠的交感神经状态及下丘脑室旁核NMDA受体表达情况背景：PVN在调节射精功能方面起着重要的作用,而PVN又是调节交感神经活动的重要中枢。我们前期研究发现通过PVN核团NMDA受体改变中枢交感神经状态可影响射精功能。目的：研究不同射精行为("sluggish", "normal"和“rapid")雄鼠之间中枢交感神经状态及PVN核团NMDA受体表达情况。方法：采用雄性SD大鼠49只,雄性大鼠性行为学观察实验共进行6次,每周一次。记录并分析后三次交配实验中雄鼠的性行为,根据其平均的射精次数,将它们划分为“sluggish", "normal"和“rapid"三组。测定三组雄鼠的LSNA基础放电、敏感性及其外周血清NE水平。并利用免疫组化及western观察分析三组雄鼠PVN核团表达NMDA受体的情况。结果：最终符合要求的雄性大鼠有33只,该组雄鼠的射精次数(EF)大体符合正态分布。"sluggish", "normal"和‘’rapid"三组雄鼠外周血清水平的NE分别为757.8±421.4 pg/ml,1429.0±675.5 pg/ml和1674.4±651.5 pg/ml,三组之间有明显的统计学差异(F=4.226,P=0.030)。三组雄鼠的LSNA基础放电分别为1463.3土476.4 mV.s、1662.3±601.2 mV.s和1683.4±491.3 mV.s,统计学上无差异(F=0.355,P=0.706),但三组间交感神经神经活动敏感性分别为28.9±8.1%、48.4土7.5%、88.7土7.4%,具有明显的差异(F=63.1,P<0.001)。免疫组化及western证实雄鼠PVN核团表达NMDA受体,三组间PVN核团中NMDA受体表达水平存在明显的差异(F=15.054,P=0.005),在‘’rapid"雄鼠中NMDA受体表达水平最高,其次为"normal"雄鼠,而“sluggish"雄鼠的表达最少。此外,PVN核团中NMDA受体的表达量与雄鼠中枢交感神经兴奋敏感性呈明显的正相关(r=0.876,P=0.022)。结论：不同射精行为雄鼠的中枢交感神经敏感性存在明显差异,并与PVN核团中NMDA受体表达量呈明显正相关,说明PVN核团中NMDA受体密度增加使得中枢交感神经兴奋性敏感性增高可能是早泄的病因之一。