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背景:结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年增长;其发生发展是一个多阶段多步骤的病理学过程,异常隐窝病灶(aberrant crypt foci,ACF)及腺瘤被视为其癌前病变。目前对ACF及腺瘤的药物预防研究越来越多,尤其是COX-2抑制剂预防作用方面,但是有关二甲双胍对其预防作用研究为数不多,且大多为回顾性研究。因此,本文通过动物实验,对二甲双胍预防ACF及腺瘤进行前瞻性的对照研究。第一部分二甲双胍、塞来昔布对化学诱导小鼠结直肠异常隐窝病灶的预防作用目的:探讨二甲双胍对氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)诱导的小鼠结直肠异常隐窝病灶(ACF)的预防作用,并与塞来昔布进行比较。方法:45只6周龄BALB/c雌性小鼠随机分为对照组、二甲双胍组、塞来昔布组3组,适应1周后分别予腹腔注射AOM(10mg/kg),每周1次,连续2周;同时对照组、二甲双胍组、塞来昔布组小鼠分别予生理盐水(0.5ml/只)、二甲双胍250mg/kg/d、塞来昔布20mg/kg/d灌胃处理。每周监测小鼠体重变化。6周后处死小鼠并分离结直肠组织,美蓝染色后计数每只小鼠结直肠ACF和畸变隐窝(aberrant crypt,AC)的个数。应用PCNA免疫组化染色及TUNEL染色法检测病变组织的增殖及凋亡的情况;另外,检测小鼠空腹血糖、空腹胰岛素以评估小鼠胰岛素抵抗的状态。结果:3组小鼠体重随周龄增加均呈现增长趋势,药物干预后3组小鼠体重均无显著差异(P>0.05)。对照组小鼠结直肠ACF及AC数量分别为8.80±0.84、26.75±2.63;二甲双胍组小鼠ACF及AC数量分别为3.67±0.58、8.33±0.58;塞来昔布组小鼠ACF及AC数量分别为5.60±0.89、13.40±1.67。与对照组相比,二甲双胍组、塞来昔布组小鼠ACF及AC均显著减少(P<0.05);而二甲双胍组又显著少于塞来昔布组(P<0.05)。对照组增殖指数(PI)为56.20±1.93,高于二甲双胍组和塞来昔布组的27.30±1.49和37.20±2.10(P<0.05),且二甲双胍组显著低于塞来昔布组(P<0.05);对照组凋亡指数(AI)为5.10±1.37,低于二甲双胍组和塞来昔布组的7.70±1.25和7.00±1.05(P<0.05);另外,对照组、二甲双胍组、塞来昔布组的小鼠空腹血糖及胰岛素抵抗指数均无明显差异(P>0.05)。结论:二甲双胍、塞来昔布均能显著抑制ACF形成,对大肠癌起到预防的作用;其机制可能与抑制细胞增殖及促进细胞凋亡有关;而且,二甲双胍的作用明显优于塞来昔布。第二部分二甲双胍、塞来昔布对小鼠结直肠息肉预防作用的比较目的:评价二甲双胍对氧化偶氮甲烷(AOM)诱导的小鼠结直肠息肉的预防作用,并与塞来昔布进行比较。方法:66只6周龄BALB/c雌性小鼠随机分为对照组、二甲双胍组、塞来昔布组3组,适应1周后分别予腹腔注射AOM(10mg/kg),每周1次,连续6周;同时对照组予生理盐水(0.5ml/只)灌胃处理;二甲双胍组、塞来昔布组分别予二甲双胍250mg/kg/d、塞来昔布20mg/kg/d灌胃处理。30周后取出小鼠结直肠记录小鼠结直肠有无息肉发生及发生数目、大小,通过PCNA免疫组化染色及TUNEL染色检测息肉组织的增殖及凋亡的情况;另外,检测小鼠胰岛素的抵抗状态以评估二甲双胍的间接作用。结果:二甲双胍组小鼠息肉数量为1.85±0.80个,塞来昔布组小鼠息肉数量为3.00±0.93个,均较对照组的4.13±1.06个少(P<0.05);而二甲双胍组息肉大小为1.74±0.48mm,塞来昔布组息肉大小为2.07±0.88mm,也均比对照组的2.54±0.82mm小(P<0.05);相较于塞来昔布组,二甲双胍组可更加显著地减少AOM诱导的息肉的数量(P<0.05),但两组间息肉大小并没有显著差异(P>0.05);对照组增殖指数(PI)为67.50±5.04,高于二甲双胍组和塞来昔布组的37.90±3.48和46.10±6.19(P<0.05),且二甲双胍组显著低于塞来昔布组(P<0.05);对照组凋亡指数(AI)为3.60±1.17,低于二甲双胍组和塞来昔布组组的6.20±1.40和5.80±1.03(P<0.05);另外,经二甲双胍、塞来昔布治疗后的小鼠胰岛素抵抗指数与对照组相比未出现明显的改变(P>0.05)。结论:二甲双胍、塞来昔布均对AOM诱导的小鼠结直肠息肉具有预防作用,且二甲双胍的预防作用更显著,预防效果更稳定。