第一部分膀胱出口梗阻发生风险概率预测模型的构建研究背景男性下尿路症状(Lower Urinary Tract Symptom, LUTS)可分为储尿期症状、排尿期症状以及排尿后症状。对于中老年男性LUTS患者,较为严重的下尿路症状通常与良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)以及其所引起的膀胱出口梗阻(Bladder Outlet Obstruction, BOO)有关。男性LUTS/BPH,最初通常发生在40岁以后,到60岁时大于50%,80岁时高达83%。其中BOO是引起男性中、重度LUTS的重要因素,50岁以上存在明显LUTS症状的中老年男性大约60%可能存在BOO。不仅严重影响患者生活 质量,BOO若得不到解除,长期发展将引起一系列膀胱形态学、功能学变化,最终导致膀胱逼尿肌功能障碍、上尿路扩张、肾功能损害,对患者危害极大。目前对BOO诊断的“金标准”仍然是尿动力学检查——压力-流率测定(pressure-flow study, PFS)。但多年来,尿动力学检查的临床应用一直存在局限性：1)尿动力学仪器设备及配套耗材价格昂贵,检查费用较高,许多基层医疗单位与经济拮据患者无力承担。2)因尿动力学检查本身的专业性、复杂性以及许多临床医生认知或经验不足,真正做到规范操作和严谨报告的并不多。如果操作和报告不规范,则尿动力学检查会产生极大变异和误差,造成漏诊或误诊。3)尿动力学检查属侵袭性有创检查,具有诸多风险与并发症,例如,增加患者不适与痛苦,常导致血尿、发热、泌尿系感染等并发症,如果不掌握指证,盲目滥用尿动力学检查,不仅造成人力、物力、财力的浪费,更重要的是危害患者的健康权益与疾病的正确诊疗。BOO的准确诊断,直接影响到患者的临床决策——因为存在BOO的患者通常需要手术治疗解除梗阻。而鉴于上述尿动力学(PFS)检查的缺陷,有无其他简便、无创的临床指标能帮助我们准确评估患者有无膀胱出口梗阻?虽然国内外有许多专家学者对此进行了一系列研究,但这仍然是一个有待探讨和解决的临床课题。研究目的筛选中老年男性LUTS患者常用的无创临床指标,以侵袭性的压力-流率测定为诊断“金标准”,评价这些无创临床指标诊断膀胱出口梗阻的准确性及可靠性,并从中选定最佳的指标,构建膀胱出口梗阻发生风险概率的预测模型,以期在不耗费大量人力、物力、财力,不需要更多过度检查及增加患者痛苦的情况下,个体化且精准地预测、筛选存在膀胱出口梗阻的患者,为临床决策提供有价值的参考。材料与方法回顾性分析2003年11月至2015年11月在我院门诊／住院就诊的男性LUTS/BPH患者。入选标准为：1)男性LUTS/BPH患者,年龄>40岁；(2)PSA ≤4ng/ml,如PSA>4ng/ml,需有病理诊断排除前列腺癌(前列腺穿刺活检或TURP术后病理证实)；(3)完成压力-流率测定。排除标准为：(1)神经源性膀胱患者；(2)前列腺癌患者；(3)膀胱癌患者；(4)合并膀胱憩室、膀胱结石患者；(5)合并尿道狭窄患者；(6)急性泌尿系感染患者：(7)泌尿系结核患者；(8)骨盆骨折或尿道损伤史；(9)盆腔手术史或盆腔放疗史；(10)两周内接受a-受体阻滞剂、M-受体阻滞剂或其他影响膀胱尿道功能的药物治疗者。患者完成血清前列腺特异性抗原(PSA)检测。患者完成前列腺体积(PV)及移行带体积(TZV)测定：PV按以下公式计算：PV (ml)=0.52×前后径(mm)×左右径(mm)×上下径(mm); TZV计算公式同上,按超声测量的前列腺内腺径线计算。移行带指数(TZI)根据公式计算,TZI=TZV/PV。患者接受自由尿流率测定及压力-流率测定,操作过程遵循国际尿控学会(ICS)尿动力学技术规范(Good urodynamic practices, GUP)标准。收集患者临床数据：(1)尿动力学检查相关参数：最大尿流率(Qmax);平均尿流率(Qave);尿流量(Voiding volume);最大尿流率时逼尿肌压(Pdet. Qmax);剩余尿量(PVR)；剩余分数(RF)(剩余分数=剩余尿量／(剩余尿+尿流量))；(2)BOO诊断指标：1)根据ICS列线图判定；2)根据Schaefer列线图,Schaefer Class≥3判定为梗阻。(3)其他临床参数：PV、TZV、TZI、PSA。数据统计分析：主要无创临床指标的相关性采用Spearman相关分析。诊断试验用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价。在单因素分析的前提下,再进行多因素logistic回归分析,寻找影响膀胱出口梗阻的相关独立风险因素并最终确定列线图模型的入组变量,构建预测模型。采用Bootstrap自抽样方法对列线图模型进行内部验证。统计分析使用SPSS软件(Version 21).取P<0.05认为具有统计学显著性差异。预测模型及列线图制作使用R软件(version3.2.1)完成。结果本研究共筛选1866例患者,其中267例其自由尿流率测定及压力-流率测定均无法排尿或压力-流率曲线质量不理想,予以剔除,余下1599例纳入统计分析。研究人群中位数年龄71.0(64.0/76.0)岁,中位数PV 45.0(28.0/65.2)ml,中位数TZV 23.1 (13.7/38.1) ml,中位数PSA 2.8 (1.1/6.5) ng/ml。依据ICS诊断标准,压力-流率测定得到诊断患者1241例,其中诊断为BOO者694例(55.9%),诊断为无BOO者(含无梗阻及可疑梗阻者)547例(44.1%)；依据Schaefer列线图标准,压力-流率测定得到诊断患者1319例,其中诊断为BOO (Schaefer Class≥3)者796例(60.3%),诊断为无BOO (Schaefer Class<3)者523例(39.7%)。男性LUTS/BPH患者最常用的临床指标有前列腺体积(PV)、移行带体积(TZV)、前列腺特异性抗原(PSA)、最大尿流率(Qmax)、剩余尿量(PVR)等。经Spearman相关分析,结果显示：1) Qmax与PV、TZV、PSA、PVR呈显著负相关；2)PV与PSA、PVR呈显著正相关,尤其是PV与PSA的Spearman相关系数达0.690,存在较强的正相关；3)TZV与PSA、PVR亦呈显著正相关,其中TZV与PSA的Spearman相关系数达0.678；4)PSA与PVR不存在相关性。以ICS列线图为判定有无膀胱出口梗阻(BOO)的诊断金标准,以前列腺体积(PV)、移行带体积(TZV)、移行带指数(TZI)等参数为诊断指标,进行诊断试验评价。结果显示,PV、TZV、TZI诊断BOO的ROC曲线下面积分别为0.803、0.807、0.698。PV诊断BOO最佳截点值为PV=37.72ml,灵敏度为81.7%,特异度为69.1%,阳性预测值为78.3%。TZV诊断BOO最佳截点值为TZV=19.35ml,灵敏度为78.6%,特异度为71.4%,阳性预测值为80.1%。如果以Schaefer列线图为判定有无BOO的诊断标准,则PV、TZV、TZI诊断BOO的ROC曲线下面积分别为0.806、0.814、0.713,ROC曲线与ICS列线图诊断结果基本吻合。以ICS列线图为判定有无BOO的诊断金标准,则前列腺特异性抗原(PSA)诊断BOO的ROC曲线下面积为0.775。PSA=2.5ng/ml时,诊断BOO的灵敏度为72.0%,特异度为70.3%,阳性预测值为74.9%：最佳截点值为PSA=3.61ng/ml,诊断BOO的灵敏度为60.9%,特异度为82.2%,阳性预测值为80.8%。如果以Schaefer列线图为判定有无BOO诊断标准,则PSA诊断BOO的ROC曲线下面积为0.773,最佳截点值为PSA=2.44ng/ml,诊断BOO的灵敏度为72.2%,特异度为70.7%,阳性预测值为77.6%,ROC曲线与ICS列线图诊断结果基本吻合。以ICS列线图为判定有无BOO的诊断金标准,则剩余尿量(PVR)、剩余分数(RF)诊断BOO的ROC曲线下面积分别为0.641、0.679。如果以Schaefer列线图为判定有无BOO的诊断标准,则PVR、RF诊断BOO的ROC曲线下面积分别为0.642、0.684,ROC曲线与ICS列线图诊断结果基本吻合。但这两个指标均逊于PV、TZV、TZI、PSA等指标。以ICS列线图为判定有无BOO的诊断金标准,则最大尿流率(Qmax)诊断膀胱出口无BOO的ROC曲线下面积为0.740。最佳截点为Qmax=11.85ml/s,诊断无BOO的灵敏度为69.9%,特异度为64.8%,阳性预测值为72.48%。如果以Schaefer列线图为判定有无BOO的诊断标准,则Qmax诊断无BOO的ROC曲线下面积为0.721,ROC曲线与ICS列线图诊断结果基本吻合。基于以上研究分析,将Qmax、PV、TZV、PSA、PVR作为备选自变量引入多因素Logistic回归模型分析,最终,选定Qmax、PV、PSA作为膀胱出口梗阻的独立预测因子, 并建立了Logistic回归方程：Log(p)=0.3324-0.2018*Qmax+0.0266*PV+1.1351*PSA。使用R软件构建了膀胱出口梗阻发生风险概率的预测模型。采用Bootstrap自抽样方法对列线图模型进行内部验证,结果显示其一致性指数(C-index)为0.854(即准确性达85.4%)。结论与经典的诊断“金标准”压力-流率测定相比较,临床上常用的无创指标最大尿流率(Qmax)、前列腺体积(PV)、移行带体积(TZV)、移行带指数(TZI)、前列腺特异性抗原(PSA)等指标用来筛查及诊断膀胱出口梗阻有一定的参考价值。其中TZV、PV、PSA、Qmax是较为准确的诊断指标,其诊断膀胱出口梗阻的ROC曲线下面积分别为0.807、0.803、0.775、0.740。我们结合临床实际,选取Qmax、PV、PSA构建的膀胱出口梗阻发生风险概率的预测模型,较以上任意单一指标的准确性更高,诊断准确率可达85.4%。并且可简单、无创、个体化、准确预测膀胱出口梗阻的患病风险,为临床决策提供更有价值的参考。第二部分评价膀胱出口梗阻-逼尿肌收缩功能列线图的构建研究背景我们在临床尿动力学实践中发现,许多中老年男性LUTS患者存在逼尿肌活动低下(Detrusor underactivity,DU),并且可能潜在合并有膀胱出口梗阻。逼尿肌活动低下被国际尿控学协会(ICS)定义为：膀胱逼尿肌收缩的强度和(或)持续时间不足,导致正常排尿时间段内膀胱排空延迟或不能完全排空。但依据经典的ICS列线图诊断,我们无法判断患者的逼尿肌功能情况或者有无逼尿肌活动低下,而且,极有可能漏诊了一部分潜在的膀胱出口梗阻患者。对这部分逼尿肌收缩低下／逼尿肌活动低下的患者,如何诊断其是否合并存在膀胱出口梗阻?以及如何准确诊断区分及量化评估膀胱出口梗阻与逼尿肌活动低下,目前国内外研究尚无定论,评价及诊断标准仍未建立。研究目的探索对我们的尿动力学资料进行数据挖掘与统计分析,构建一个能综合评价膀胱出口梗阻情况及逼尿肌收缩功能的诊断列线图,以期能区分逼尿肌活动低下、膀胱出口梗阻以及逼尿肌活动低下合并膀胱出口梗阻的患者,为我们的尿动力学临床实践以及临床诊疗决策提供参考。材料与方法回顾性分析2003年11月至2015年11月在我院门诊／住院就诊的中老年男性LUTS患者。入选标准与排除标准同第一部分。尿动力学检查及质量控制同第一部分。收集患者相关参数：年龄、最大尿流率(Qmax)、平均尿流率(Qave)、最大尿流率时逼尿肌压(Pdet.Qmax)、剩余尿量(PVR)、膀胱测压容量(BC)、膀胱排空率(VE)、膀胱出口梗阻指数(BOOI)、膀胱收缩力指数(BCI)、最大瓦特因子(Wmax)。选取Wmax-BOOI这对数据,剔除BOOI<O的患者,得到数据样本量1278例。利用MATLAB (The Mathworks)软件,做散点图,采用二阶多项式进行曲线拟合、迭代和线性插值,生成一个二维的列线图(横坐标为BOOI,纵坐标为Wmax),并将全部患者划分为<10%分位数、10～25%分位数、25-50%分位数、50-75%分位数、75-90%分位数、>90%分位数六组。采取单因素方差分析比较多组间差异,两独立样本t-检验比较两组间差异。检验水准为0.05,P<0.05认为差异具有统计学意义。单因素方差分析、t-检验等使用SPSS软件(Version 21)。结果本研究人群中,无逼尿肌过度活动患者与有逼尿肌过度活动患者相比,膀胱测压容量(300.4 vs.155.9ml)、膀胱排空率(71.3% vs.84.4%)、膀胱收缩力指数(89.1 vs.107.5)、最大瓦特因子(8.7 vs.13.0 W/m2)、最大尿流率时逼尿肌压(48.1 vs.73.5 cmH20)等指标均有显著性差异(P<0.001)。随着膀胱出口梗阻严重程度加重：最大尿流率从12.6(8.0-15.6)ml/s逐渐下降至5.2(3.4-7.5)ml/s；剩余尿量从10.0(0.0-45)ml逐渐增多至80.0(25.0-175.0)ml；膀胱排空率从96.1%(67.8-110.1%)逐渐下降至55.0%(34.1-84.5%)：膀胱收缩力指数从66.5(47.4-84.0)逐渐增加至148.3(134.5-166.6);最大瓦特因子从5.6(4.0-8.4)W/m2逐渐增加至18.0(15.4-20.9)W/m2；最大尿流率时逼尿肌压从20.8(16.8-27.1)cmH2O逐渐增加至129.1(114.5-144.7) cmH2O。根据绘制的散点图,比较不同百分位数组间患者其尿动力学参数的差异性,结果显示：依次从>90%、75-90%、50-75%、25～50%、10-25%至<10%分位数组,膀胱出口梗阻指数(BOOI)无显著性差异(P=0.669)而最大瓦特因子(Wmax)、最大尿流率(Qmax)、平均尿流率(Qave)、最大尿流率时逼尿肌压(Pdet.Qmax)、膀胱排空率(VE)、膀胱收缩力指数(BCI)逐渐降低,但剩余尿量(PVR)、膀胱测压容量(Bladder Capacity)逐渐增加,均有显著性差异(P<0.001)。而最低百分位两组比较显示：<10%分位数组与10-25%分位数组患者大部分参数比较结果无明显差异；<25%分位数组与25-50%分位数组患者大部分参数比较结果显示存在显著性差异——Wmax (7.8vs.10.2W/m2, P <0.001)、Qmax (7.6 vs.9.4ml/s, P<0.001)、Qave (3.6 vs.4.4ml/s, P<0.001)、 PVR(86.4 vs.61.4ml,P<0.001)、Bladder Capacity(275.9 vs.241.9ml,P<0.001)、VE (40.3% vs.75.4%, P<0.001、BCI (79.4 vs.95.7, P<0.001)。尤其是剩余尿量(PVR)、膀胱测压容量(Bladder Capacity)、膀胱排空率(VE)这些参数可能与逼尿肌活动低下相关。故尝试以此25%分位数划定界限,以区分正常的逼尿肌收缩与逼尿肌活动低下,从而得到评价膀胱出口梗阻-逼尿肌收缩功能的列线图。结论我们基于临床尿动力学数据构建的评价膀胱出口梗阻-逼尿肌收缩功能的列线图,能综合评估中老年男性LUTS患者膀胱出口梗阻情况及其逼尿肌收缩功能,有助于筛选及区分逼尿肌活动低下、膀胱出口梗阻及逼尿肌活动低下合并膀胱出口梗阻患者,并提示临床采取相应的治疗决策。该列线图的准确性及实用性还有待进一步临床验证。