A型γ-氨基丁酸(aminobutyric acid，GABA)受体是哺乳动物中枢神经系统内最主要的抑制性神经递质受体，其分子结构上存在众多药物的作用位点，是目前医药和农药领域研究的热点。但因膜蛋白的纯化技术的落后，GABAA受体晶体结构领域的研究一直未有突破。本论文通过计算机模拟和分子生物学实验手段，对GABAA受体结构及其与配体、激动剂、非竞争性拮抗剂的作用方式进行了探索研究，主要工作内容如下：　　 1.采用MODELLER软件构建了哺乳动物大脑内GABAA受体α1β2γ2、α1β3γ2和α1β3γ23种亚型以及α1γ2、α2γ2、α3γ2、α5γ24种二聚体模型。在此基础上，在已有突变实验结论的指导下，通过对接(docking)方法探索了GABA和地西泮(diazepam)与α1β3γ2亚型的可能作用方式、GABA与α1β3γ2和α1β3γ2两种亚型亲合性的差异以及唑吡坦(zolpidem)药物对α1γ2、α2γ2、α3γ2、α5γ24种二聚体模型的选择性。　　 2.采用同源模建技术，以烟碱型乙酰胆碱(Iucotinic acetylcholine)受体的电镜结构为模板，成功构建β3同源5聚体通道模型，并以其为靶点，通过对接方法探索了两类共6种氟虫腈(Fipronil)相关杂环化合物与其可能的作用方式。该5聚体模型的建立为解决目前昆虫GABA受体组成尚未明了，无法作为药物靶点进行研究的问题提供了一个有效的解决方案。同时，化合物半抑制浓度(IC50)与对接能量的线性关系分析为以GABA受体为靶点的新化合物的活性预报提供了可能。　　 3.在计算机模拟的基础上，采用分子生物学实验手段在先于全部结构解决之前优先研究了GABAA受体的部分结构信息。将哺乳动物GABAA受体的α1亚基和β3亚基基因通过RT-PCR扩增，克隆至原核表达载体pET-30a中，含α1亚基的重组质粒在E.coli BL21(DE3)细胞中以包涵体方式获得了高效表达，通过肽质量指纹图谱(peptide mass fingerprint，PMF)分析，鉴定目的基因在体外得到了正确表达。　　 4.以前期的分子模拟结论为指导，将α1亚基中位于配体，激动剂及拮抗剂作用位点内的7个关键氨基酸残基进行了定点突变，测序结果表明，突变位点正确，且无移码突变。突变质粒转化E.coli BL21(DE3)细胞，均获得了高效表达。通过包涵体洗涤、变性、Ni2+亲合层析纯化，稀释复性获得纯化的重组表达蛋白。应用圆二色谱测定纯化的原始及突变蛋白的二级结构，比较突变位点对蛋白原始结构的影响，同时结合远紫外光谱分析蛋白突变前后对药物结合力的差异。　　 本文将计算机模拟与分子生物学实验相结合，对GABAA受体的部分结构及其与药物的作用模式进行了初步探索，可望对以GABAA受体为靶点的新药开发提供参考。