目的：2，3，7，8-四氯代二苯并呋喃(TCDF)是一种典型的二噁英类持久性有机污染物，主要在城市生活垃圾焚烧过程中产生。既往研究显示TCDF对人体具有毒性作用，可诱导脂肪肝和肥胖。本研究采用TCDF对小鼠进行长期低剂量经口暴露，旨在通过代谢组学结合分子生物学技术，探究TCDF对小鼠脂代谢的影响。
　　方法：选取8周龄C57BL/6J雄性小鼠根据体重随机分为对照组(Control)，TCDF低剂量暴露组(Low TCDF)、TCDF高剂量暴露组(High TCDF)。LowTCDF组每日经口进行0.25μg/kg(TCDF/小鼠)剂量的TCDF暴露，HighTCDF组每日经口进行1μg/kg(TCDF/小鼠)剂量的TCDF暴露。连续暴露14周后，收集小鼠肝脏和血液样本，检测肝脏中甘油三酯(TG)含量，对肝脏进行组织病理学检测。综合利用基于核磁共振波谱法(NMR)、超高效液相色谱质谱联用(UHPLC-QqQ-MS)、气相色谱火焰离子化检测器(GC-FID)的代谢组学技术对小鼠肝脏的脂质代谢物进行检测，通过QPCR技术联合Westernblot技术对相关代谢通路上关键酶的基因、蛋白表达进行分析。
　　结果：TCDF可激活小鼠肝内Ahr-Cyp1a1通路，与对照组相比，TCDF暴露组小鼠体重、肝脏TG含量显著增加，HighTCDF组小鼠肝脏/体重比显著增加，肝脏组织切片HE染色显示TCDF可诱发小泡性脂肪变性。TCDF暴露组小鼠肝脏脂肪酸含量增加，脂肪酸合成、转运、转化相关基因Acaca、Fasn、Scd1、Fabp4、Cd36、Dgat1、Pparγ、Srebp1c表达显著上调。TCDF暴露组肝脏磷脂PC、LPC、PE、LPE、SM含量显著降低，胆碱通路下游代谢物TMAO、甜菜碱、肌氨酸、肌酐含量显著减少，CDP-胆碱代谢通路关键酶基因表达显著上调。TCDF暴露组小鼠肝脏神经酰胺含量显著增加，神经酰胺三条合成通路上的相关基因Sptlc1、Sptlc2、Kdsr、Cers2、Cers4、Cers5、Cers6、Degs1、Degs2、Smpd1、Smpd2、Smpd4、Neu1、Glb1、Gba1表达显著上调。TCDF暴露组小鼠内质网应激相关基因XBP1、ATF6、Eif2α、Gadd34、ATF4、Chop、Srebp2表达显著上调，且Westernblot显示蛋白ATF4、XBP1的表达量显著增加。
　　结论：TCDF通过上调肝脏对脂肪酸的合成，摄取，促进其转化为TG从而诱导C57BL/6J小鼠肝脏脂肪变性。将过度堆积的TG转运出肝需要脂蛋白辅助，而脂蛋白的合成材料如磷脂、胆碱的过量消耗，使脂蛋白合成受阻，TG无法及时转运出肝脏，使脂肪变性进一步恶化。肝内神经酰胺的过量合成产生脂毒性，肝脏内质网应激产生局部炎症，最终促使小鼠非酒精性脂肪肝的发生。