自身免疫疾病是由于自身的免疫系统错误地攻击、破坏健康的机体组织所导致的,目前已经发现80余种自身免疫疾病。其中,多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(central nervous system,CNS)白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病,因T细胞介导的免疫耐受紊乱而导致的神经髓鞘和轴索发生了炎性损害。在对MS的经典动物模型--实验性自身反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的研究中发现,多种转录因子、免疫分子、免疫细胞相互联系,相互作用,影响着疾病的病理进程,其中Th1、Th17细胞、巨噬细胞等对于EAE的发病均起着重要的作用。对此,机体高度进化的负反馈免疫调节机制参与了调整炎症反应和固有免疫从而影响疾病的进程。其中,机体的多种代谢产物也具有复杂的免疫调节作用。已有研究发现,广泛分布于组织细胞内的天然多胺,包括腐胺(putrescine,Pu),亚精胺(spermidine,Sd)及精胺(spermine,Sm),不但具有广泛的生物学调控作用,如促进细胞分化、增殖、生长、稳定细胞膜和亚细胞器结构,调控体内核酸、蛋白质的生物合成、修饰蛋白激酶等,并且具有一定的免疫调控作用。其中,亚精胺在多种疾病条件下发挥了调节炎症的作用。本研究论文深入而全面的探究了亚精胺在EAE发病过程中的调节作用及机制,进一步来分析亚精胺在干预自身免疫疾病中的潜在意义。研究中,我们发现亚精胺在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)中具有显著的预防及治疗效果。经过亚精胺干预后,患病小鼠体内的炎症反应受到抑制,炎性细胞浸润减少,促炎性的细胞因子水平得到下调。我们经过研究发现,亚精胺通过抑制免疫反应改善EAE的作用机制主要是调控巨噬细胞的功能,而并非直接作用于致病性T细胞,该结论有一系列实验证据支撑。首先,我们利用被动诱导EAE的模型,给受体小鼠输注未处理的或者经过亚精胺处理过的致病性T细胞,两组受体小鼠能够被动诱导出相同临床分数的EAE,该结果提示了亚精胺对T细胞的直接作用不能缓解EAE。第二,如果去除EAE小鼠体内的巨噬细胞,在此基础上亚精胺治疗并不能缓解EAE,所以巨噬细胞在其中发挥了重要作用。第三,我们分选出亚精胺治疗的EAE小鼠的巨噬细胞,将其与致病性T细胞共培养,能够显著抑制自身抗原介导的T细胞激活和增殖。因此,在EAE病理条件下,亚精胺能够通过调控促炎型巨噬细胞的功能间接抑制了具有自身免疫反应的致病性T细胞的活化和增殖,进而缓解了疾病的发展。我们进一步挖掘亚精胺对巨噬细胞免疫调节的具体机制,通过研究发现,亚精胺对巨噬细胞的调控作用是通过两种方式进行的。一方面是通过抑制NF-κB信号通路:亚精胺影响IκB的磷酸化和降解,同时亚精胺还抑制转录激活所需的p65的磷酸化(ser536)。NF-κB介导了众多炎症因子和共刺激分子的基因转录,这些炎症因子和共刺激分子是T细胞激活所需的“第二信号”,因此亚精胺通过下调NF-κB信号通路的活性来调控巨噬细胞的功能,抑制致病性T细胞的激活。另一方面,通过基因表达谱芯片分析和验证,我们发现了亚精胺能够上调巨噬细胞精氨酸酶1(arginase 1)的表达。据报道,巨噬细胞的精氨酸酶1能削弱T细胞的CD3ξ链,影响T细胞共刺激信号;同时高表达的精氨酸酶1可耗竭微环境里精氨酸,阻碍T细胞的激活和增殖。因此,我们从亚精胺处理的EAE小鼠中分离获得巨噬细胞,发现其具有免疫抑制功能,对EAE具有显著的治疗作用。当arginase 1抑制剂存在时,这些从亚精胺处理的EAE小鼠中分离获得的巨噬细胞不再具有免疫抑制和治疗EAE的作用,因此,亚精胺对巨噬细胞的调节是依赖于精氨酸酶1的。这些发现有助于我们加深对亚精胺是如何参与塑造机体免疫微环境的认识,尤其是调控炎症状态下巨噬细胞的活化状态。此外,亚精胺这种新的免疫调节机制的发现将为其将来在临床应用提供新的理论依据和参考。